Вирт знакомства вк: Секс вконтакте. Секс знакомства вконтакте. Реальные анкеты

Содержание

Секс вирт знакомства вк — Новинки видео

Старше 18+. Сразу говорю в попку ничего большое не буду вставлять, она у меня очень узенькая Написать в чат: s://vk . Давайте за встречу просто хотя бы! С какого мы? С две тысячи седьмого?

АНОНИМНЫЙ ЧАТ — vk. me/virtgroup. ВИРТ-ЧАТ ГОСПОЖА НИКА Пошлые Секс Знакомства. Мальчики лайкают Девочки публикуют А враги . Уютно тлел нарисованный очаг, сигарный дым ел глаза, столетия беспризорной русской истории, причесанной, приодетой и построенной на линейку, смотрели на них благодарно с книжных полок

Служба знакомств — услуги по поиску знакомых, друзей, сексуальных партнеров или собственных характеристик в анкете, попытки выдать себя за человека другого пола и возраста, спам и предложения секса за плату. Так же . Тимур принялся намазывать икрой хлеб, думая о норме

Челябинск Реальные секс знакомства ⭐ Секс МЖМ и ЖМЖ. Секс знакомства с девушками · ВК хочу секса Объявление 79496687871 — 07. 09. 2019 . Швырнул в унитаз, спустил бачок, метнулся умывать руки

Скучно? Пиши- s://vk. me/panty_sister. Источник: СЕКС ЗНАКОМСТВА ВИРТ ПОРНО 18+ · 1. 407. Пошлые девушки знакомства 18+ · сегодня в 6:14. — Вот это было — да! Вот я тогда первый раз ощутил, что нужное делаю

Имя: Алиса Город: Сухой Лог Объявление №: 79675159741. Вирт секс Знакомства для взрослых ВК Пол: Девушка Ищу:Секс партнёра. Возраст: 25 лет. Чуть не бросил «Норму» в камин — до того натурально горели телевизионные дрова

Пользуются десятки миллионов человек. Мы хотим, чтобы друзья, однокурсники, одноклассники, соседи и коллеги всегда оставались в контакте. — Хорошие были годы, нулевые! Тучные… Даааа, — Филипп хряпнул повторно

Я хочу секс порно Сайт секс по скайпу бесплатно Порно скайп вк# ispbyte Смотри эротику и секс онлайн Секс знакомства бесплатный вирт . — Водителя твоего не нужно покормить? — вспомнила Татьяна

Секс знакомства в анапе: секс, порно, видео, porno, porn, ХХХ, sex, XXX, seks, онлайн, смотреть, секс знакомства vk Личное секс вирт знакомства. Скуратов лежал навзничь на разделочной поверхности, глядел в потолок

Чтобы подписаться, вам необходимо войти. Информация. О компании: Для секс знакомств. Сайт: s://vk. Тимур вообразил себе Филиппа, который всматривался в склеенные бумажные клочки, сразу, разумеется, узнавая текст, сразу вынося Тимуру приговор

Сообщество предназначенное для знакомств и общения Прочти правила, найти пошоенькую сестрёнку) которая хочет РОЛИТЬ СЕКС ГЕТЕРО (Вирт, . Груди белые она выложила в десертные чаши вондербра, талию оковала, бедра накрыла синим ночным шелком

Чтобы вступить в группу, вам необходимо войти. Информация. Описание: Для секс знакомств. Сайт: s://vk. me . На кухне Филипп и Татьяна резали мясо: правыми руками Вместе взявшись за рукоять одного ножа

Воронеж ВК Проститутки минет от 500 р ✓ Объявлений 81593 Секс знакомства ВКонтакте, Проститутки индивидуалки на выезд, Минет Проститутки . Книги на всю жизнь… Из детства, из юности… Это навсегда в душе

ЕСЛИ ХОЧЕШЬ РАЗМЕСТИТЬ ЧТО-ЛИБО НА СТЕНЕ — ПИШИ АДМИНУ В ЛС ГРУППЫ. Иначе не получится ;). Тимур не нашел в себе сил даже пошутить, просто соврал

ВИРТ СЕКС БДСМ. Госпожа и рабыня. Знакомства. Объявления знакомств для ВИРТА, СЕКСА и БДСМ 18+. Чтобы подписаться, вам . Чуть не бросил «Норму» в камин — до того натурально горели телевизионные дрова

Информация. Описание: СЕКС ЗНАКОМСТВА,кликай. Сайт: vk. me/gooddprn · Вирт и обмен. люблю пошлых. Ищу парня пиши. нужен смельчак. Тимур несколько опешил, пожал плечами, чтобы выиграть время, и подумал над ответом

Сообщество может содержать информацию, предназначенную только для совершеннолетних. Чтобы продолжить просмотр, подтвердите, что вы . Получился фьюжн: книжные полки как из «Шерлока Холмса», стол державно-номенклатурный, на столе патриотическое пресс-папье и ретрокомпьютер, очаг бутафорский — ЖК-монитор в чугунной оправе; зато книги, наоборот, самые подлинные

7 май 2020 Ниже удачная переписка с «одной из них» в вк:. — Вообще, славная дачка! — добродушно резюмировал он, опрокидывая в себя сразу фужер

Филипп поднялся, отодвинув пузом задребезжавший стол

Книги! — Филипп погладил корешок «Преступления и наказания»

Тимур освободил свою раскрасневшуюся жену и потянул Филиппа внутрь

Книги стояли корешок к корешку, и каждая полка построена была как кремлевский полк на плацу: все одного роста, и все будто от одного отца

Бачок обмелел и теперь только судорожно и сухо сглатывал — точь-в-точь как и сам Тимур

Стол был круглым, без углов и преференций, и все за ним как бы были равны; но Филипп подмял под себя половину

У нас так в стране, знаешь, никакие организации никто никогда не распускает

Беседы ВК категории «Знакомства для вирта» — Iris

Iris чат-менеджер Топ бесед Топ дня Актив дня Купить ириски В TG
  • Топ дня
  • Знакомства
  • Хобби
  • Политика
  • Образ жизни
  • Бизнес, управление
  • Городские беседы
  • Социальные группы
  • Наука и образование
  • 1. Toxic family Присоединиться

    509 чел

    06.10.2020

    Актив: 17,8k

    741 882 i¢

  • 2. The Toxic Ghetto Присоединиться

    1012 чел

    15.08.2020

    Актив: 14,3k

    553 382 i¢

  • 3. MoDern Chat Присоединиться

    63 чел

    03.03.2020

    Актив: 12

    315 017 i¢

  • 4. Infinity Присоединиться

    521 чел

    03.01.2021

    Актив: 56

    194 873 i¢

  • 5. Санта-Барбара Присоединиться

    58 чел

    30.11.2020

    Актив: 17

    159 123 i¢

  • 6. Mental hospital Присоединиться

    35 чел

    09.04.2021

    Актив: 982

    110 075 i¢

  • 7. Дети Мордора Присоединиться

    3 чел

    30.11.2020

    60 608 i¢

  • 8. Creation our lives Присоединиться

    1588 чел

    13.03.2021

    Актив: 2,7k

    31 527 i¢

  • 9. ПБК Присоединиться

    3 чел

    14.08.2020

    27 407 i¢

  • 10. Berloga Присоединиться

    13 чел

    15.08.2020

    24 638 i¢

  • 11. Разнесем Присоединиться

    29 чел

    13.08.2020

    13 447 i¢

  • 12. Тут самые лучшие Присоединиться

    302 чел

    16.09.2019

    Актив: 245

    12 804 i¢

  • 13. RnD 18+ Присоединиться

    73 чел

    05.04.2020

    Актив: 2,3k

    12 345 i¢

  • 14. Клуб общительных подписчиков Присоединиться

    10 чел

    07.08.2021

    Актив: 56

    9 872 i¢

  • 15. Пацаны и сиги Присоединиться

    88 чел

    31.01.2021

    9 062 i¢

  • 16. Toxic Wave 14+ Присоединиться

    251 чел

    07.04.2021

    Актив: 94

    5 314 i¢

  • 17. Беседа, которая находится в каталоге Присоединиться

    3 чел

    23.02.2021

    4 430 i¢

  • 18. Шпротный соус Присоединиться

    28 чел

    12.12.2019

    Актив: 283

    3 781 i¢

  • 19. Iris Helpers Team | IHT Присоединиться

    19 чел

    10.11.2020

    2 950 i¢

  • 20. missbräuchlich’ Присоединиться

    9 чел

    02.02.2021

    2 707 i¢

  • 21. Car parking V2 Присоединиться

    72 чел

    17.05.2020

    Актив: 4

    951 i¢

  • 22. Склад проверок с Шреком Присоединиться

    10 чел

    12.12.2020

    747 i¢

  • 23. Stupid youngsters 0+ Присоединиться

    2 чел

    25.05.2020

    574 i¢

  • 24. Лупины Присоединиться

    40 чел

    22.09.2021

    Актив: 24

    525 i¢

  • 25. Целуй и знакомься Присоединиться

    16 чел

    05.02.2020

    Актив: 16

    426 i¢

  • 26. Flexparty Присоединиться

    80 чел

    28.03.2020

    Актив: 1

    277 i¢

  • 27. Что для тебя красота? Присоединиться

    30 чел

    13.12.2020

    266 i¢

  • 28. Goodnight Присоединиться

    61 чел

    23.03.2019

    Актив: 73

    182 i¢

  • 29. Эволюционный тупик Присоединиться

    47 чел

    23.02.2019

    48 i¢

  • 30. КССР Присоединиться

    63 чел

    20.04.2019

    Актив: 1

    19 i¢

  • 31. Los Santos Police department Присоединиться

    46 чел

    25.03.2019

    0 i¢

  • 32. За базаром следи в любой сети Присоединиться

    200 чел

    15.05.2019

  • 33. Страна кошачьих жоп [Котовасия 2] Присоединиться

    264 чел

    24.04.2019

  • 34. ОЗАБОЧЕННЫЕ Попроситься в беседу

    115 чел

    23.02.2019

Все категории бесед ВК

  • Знакомства
    • Поиск новых друзей
    • Знакомства для флирта
    • Знакомства для серьёзных отношений
    • Знакомства для вирта
    • Общение и трёп
  • Хобби
    • Музыка
    • Кино
    • Игры
    • Ролевые беседы
    • Спорт
    • Охота
    • Рыбалка
    • Авто
    • Мотоциклы
    • Фото, видеосъёмка
    • Для взрослых (18+)
  • Политика
    • Левые
    • Правые
    • Либертарианцы
    • Монархисты
    • Анархисты
    • За власть
    • Оппозиция
    • Исторические
  • Образ жизни
    • ЗОЖ
    • Качалка
    • Философия жизни
    • Пацанский образ жизни
    • Саморазвитие
  • Бизнес, управление
    • Предприниматели
    • Юридические
    • Коучинг, мотивация
    • Финансы и торговля на бирже
    • Реклама
  • Городские беседы
    • Московские беседы
    • Санкт-Петербург
    • Казань
    • Краснодар
    • Екатеринбург
    • Новосибирск
  • Социальные группы
    • ЛГБТ
    • Мужские
    • Женские
    • Взаимоотношения полов
  • Наука и образование
    • Научные беседы
    • Школьная программа
    • Студентческая среда
    • Живопись и рисунок
    • Изучение языков
  • Каталог бесед ВК
  • Каталог телеграм-чатов
  • Ириски и приобретение
  • Установка IrisCM в беседу
  • Команды Iris Чат-менеджера
  • Контакты
  • Пользовательское соглашение

ᐅ Вирт знакомства бесплатно Кристина ᐅ Саратов ВК Телефон 79695026580

Кристина
город Саратов ВК
Знак зодиака: Телец
Пол: Незамужняя женщина
Возраст: 29 лет
Вес: 63 кг.
Рост: 160 см.
Телосложение: спортивное
Цель знакомства: Секс встречи, Вирт знакомства бесплатно. Мы молодая пара МЖ без навыка)! Желаем познакомиться с женщиной либо парой МЖ. В интересах милого общения и шабаша!. Ищу любовника.

Объявление: 79695026580. Она понравилась 32 из 65 человек.
Она отвечает на 79% сообщений
Регистрация на сайте: 25.08.2019
Рейтинг 8.1 из 10

Телефон: 79X6 911-58-46 &nbsp Пожаловаться

277 Просмотров

60 Оценок

Фото 8

179 Сообщений

Сексуальные предпочтения

Секс классика. Минет в машине. Минет в презервативе. Минет без презерватива. Окончание на грудь. Окончание в рот. Интим-игрушки. Фото и видео съемка. Госпожа. Фетиш. Классический.

Отправить сообщение
Популярная анкета интим знакомств Саратов ВК
Секс порно знакомство Саратов ВК&nbsp Бабу для секса хочу Саратов ВК

Секс знакомства без обязательств города Саратов ВК

Богдана
Город Саратов ВК
Знак зодиака: Близнецы
Пол: Девушка
Возраст: 29 лет
Вес: 69 кг.
Рост: 165 см.
Телосложение: обычное
Цель знакомства: Интима, Хочу трахаться знакомства. Могу многое, мой характер позволяет быть мне сексуальной стервой или послушной куклой любой образ к лицу и к телу.. Ищу девушку.
Рейтинг 5.3 из 10
Она отвечает на 70% сообщений
Она понравилась 28 из 69 человек
Объявление 79871044391. Регистрация на сайте 13.07.2019

231 Просмотров

25 Оценок

7 Фото

146 Сообщений

Подробнее Телефон: 79X4 660-56-72

Ира
Город Саратов ВК
Знак зодиака: Лев
Пол: Девушка
Возраст: 26 лет
Вес: 66 кг.
Рост: 161 см.
Телосложение: мускулистое
Цель знакомства: Секса бесплатное объявление, Секс 18 летняя девушка. Ты тоже хочешь варифорт купить Для состоятельных мужчин за.. Ищу девушку.
Рейтинг 6.4 из 10
Она отвечает на 80% сообщений
Она понравилась 35 из 84 человек
Объявление 79237010386. Регистрация на сайте 07.05.2020

270 Просмотров

36 Оценок

16 Фото

53 Сообщений

Подробнее Телефон: 79X7 564-95-95

Алина
Город Саратов ВК
Знак зодиака: Рак
Пол: Женщина
Возраст: 26 лет
Вес: 54 кг.
Рост: 167 см.
Телосложение: сексуальное
Цель знакомства: Проститутка, Развратница. Помогу расслабиться достойному джентльмену утомлённому столичными буднями.. Ищу пару М+Ж.
Рейтинг 8.3 из 10
Она отвечает на 55% сообщений от мужчин
Она понравилась 31 из 80 человек
Объявление 79679713001. Регистрация на сайте 12.03.2020

424 Просмотров

15 Оценок

15 Фото

129 Сообщений

Подробнее Телефон: 79X9 755-50-23

Алла
Город Саратов ВК
Знак зодиака: Водолей
Пол: Незамужняя женщина
Возраст: 28 лет
Вес: 71 кг.
Рост: 159 см.
Телосложение: мускулистое
Цель знакомства: Секс на выходных, Симпатичная, сексуальная девушка. Моя грудь моё богатство!. Ищу девушку.
Рейтинг 7.9 из 10
Она отвечает на 65% сообщений
Она понравилась 43 из 95 человек
Объявление 79616093701. Регистрация на сайте 01.05.2020

357 Просмотров

53 Оценок

2 Фото

206 Сообщений

Подробнее Телефон: 79X8 213-80-36

Кира
Город Саратов ВК
Знак зодиака: Дева
Пол: Девушка
Возраст: 25 лет
Вес: 69 кг.
Рост: 159 см.
Телосложение: мускулистое
Цель знакомства: Секс встречи, Познакомится доска. Закрой мне глаза. Ищу любовь.
Рейтинг 7.2 из 10
Она отвечает на 66% сообщений
Она понравилась 40 из 79 человек
Объявление 79738833934. Регистрация на сайте 23.05.2020

373 Просмотров

16 Оценок

3 Фото

106 Сообщений

Подробнее Телефон: 79X5 983-17-91

Маргарита
Город Саратов ВК
Знак зодиака: Близнецы
Пол: Незамужняя женщина
Возраст: 28 лет
Вес: 76 кг.
Рост: 163 см.
Телосложение: хрупкое худощавое
Цель знакомства: Секс с парой, Женщина ищет мужчину для виртуального секса. Шаловливая, шикарная малышка а со взрослыми женщинами в известковом только я смогу помочь. Очень хороший отдых с реальной индивидуалкой. Ищу мужчину, девушку.
Рейтинг 9.1 из 10
Она отвечает на 50% сообщений от мужчин
Она понравилась 34 из 77 человек
Объявление 79314556399. Регистрация на сайте 16.09.2019

322 Просмотров

70 Оценок

11 Фото

176 Сообщений

Подробнее Телефон: 79X9 332-39-29

Алла
Город Саратов ВК
Знак зодиака: Водолей
Пол: Замужняя женщина
Возраст: 30 лет
Вес: 74 кг.
Рост: 166 см.
Телосложение: мускулистое
Цель знакомства: Секс на выходных, Доска объявлений свингеров. Не против буду встретиться для футфетиш. мужчин выбор девушек есть. Ищу пару М+Ж.
Рейтинг 8.4 из 10
Она отвечает на 55% сообщений
Она понравилась 33 из 96 человек
Объявление 79547178525. Регистрация на сайте 04.12.2019

287 Просмотров

51 Оценок

1 Фото

59 Сообщений

Подробнее Телефон: 79X8 126-73-64

Алиса
Город Саратов ВК
Знак зодиака: Весы
Пол: Девушка
Возраст: 30 лет
Вес: 76 кг.
Рост: 160 см.
Телосложение: спортивное
Цель знакомства: Нечастые встречи, Секс форум. Устал от здешней нарезки, давай приеду достойно отдохнешь. Ищу мужчину.
Рейтинг 9.1 из 10
Она отвечает на 75% сообщений
Она понравилась 41 из 78 человек
Объявление 79546412015. Регистрация на сайте 17.05.2020

423 Просмотров

63 Оценок

12 Фото

130 Сообщений

Подробнее Телефон: 79X2 963-72-92

Нина
Город Саратов ВК
Знак зодиака: Стрелец
Пол: Женщина
Возраст: 26 лет
Вес: 56 кг.
Рост: 168 см.
Телосложение: спортивное
Цель знакомства: Интим досуга, Огромное желание отсосать мощный член. Вице мисс конкурса Жемчужина. Ищу девушку.
Рейтинг 8.2 из 10
Она отвечает на 75% сообщений
Она понравилась 33 из 77 человек
Объявление 79113720183. Регистрация на сайте 16.08.2019

237 Просмотров

39 Оценок

12 Фото

73 Сообщений

Подробнее Телефон: 79X4 419-51-14
Топ анкет БИ знакомства, Проститутки каталог рядом с городом Саратов ВК

Катя
Город Саратов Солнечный
Знак зодиака: Близнецы
Пол: Девушка
Возраст: 23 лет
Вес: 56 кг.
Рост: 171 см.
Телосложение: хрупкое худощавое
Цель знакомства: Проститутка индивидуалка, Реальные секс знакомства ВК. Встречаюсь индивидуально! Встреча проходит только один на один! На телефон отвечаю сама, услугами диспетчеров не пользуюсь! Если не беру трубку, значит занята, либо неудобно разговаривать, перезвоните мне чуть позже. На фото я.. Ищу молодого мужчины.
Рейтинг 9.3 из 10
Она отвечает на 63% сообщений
Она понравилась 26 из 96 человек
Объявление 79489671691. Регистрация на сайте 02.02.2020

94 Просмотров

33 Оценок

17 Фото

279 Сообщений

Подробнее Телефон: 79X4 826-10-25

Алёна
Город Саратов Заводской район
Знак зодиака: Рыбы
Пол: Замужняя женщина
Возраст: 24 лет
Вес: 56 кг.
Рост: 168 см.
Телосложение: стройное
Цель знакомства: Секса, Девушка любящая брать в рот. Сексуальная, красивая, ухоженная леди, приеду к порядочноиу, щедрому, адекватному мужчине в гости для воплощения сексуальных фантазий в реальность! могу не только удовлетворить физически, но и расслабить морально. а.. Ищу молодого мужчины.
Рейтинг 6.2 из 10
Она отвечает на 80% сообщений от мужчин
Она понравилась 29 из 95 человек
Объявление 79626189621. Регистрация на сайте 11.01.2020

212 Просмотров

56 Оценок

11 Фото

239 Сообщений

Подробнее Телефон: 79X6 456-12-50

Люда
Город Ртищево
Знак зодиака: Дева
Пол: Незамужняя женщина
Возраст: 29 лет
Вес: 67 кг.
Рост: 163 см.
Телосложение: спортивное
Цель знакомства: Секса бесплатное объявление, Стройная, красивая, ищу интим. Приглашаю в гости на массаж классический, эротический, урологический. Опыт более лет. Уютная обстановка и моё гостеприимство не оставят Вас равнодушными! Приезжайте! Буду рада! НЕ ИНТИМ!. Ищу спонсора.
Рейтинг 6.1 из 10
Она отвечает на 79% сообщений
Она понравилась 26 из 67 человек
Объявление 79885415816. Регистрация на сайте 01.06.2019

292 Просмотров

50 Оценок

12 Фото

182 Сообщений

Подробнее Телефон: 79X2 227-46-71

Мирослава
Город Новоузенск
Знак зодиака: Телец
Пол: Незамужняя женщина
Возраст: 26 лет
Вес: 74 кг.
Рост: 158 см.
Телосложение: сексуальное
Цель знакомства: Групповой секс, Найти кунилюбку хочу. Приглашу в гости или приеду к Вам. Также Вы можно договориться о встрече со мной в. Ищу мужчину.
Рейтинг 7.3 из 10
Она отвечает на 76% сообщений
Она понравилась 27 из 62 человек
Объявление 79778970461. Регистрация на сайте 03.04.2020

272 Просмотров

46 Оценок

15 Фото

159 Сообщений

Подробнее Телефон: 79X2 139-12-33

Зоя
Город Саратов проститутки проверенные
Знак зодиака: Овен
Пол: Женщина
Возраст: 30 лет
Вес: 65 кг.
Рост: 157 см.
Телосложение: обычное
Цель знакомства: Секс встречи, Красивая девушка хочет познакомится с мужчиной. Я люблю наслаждение и знаю, как его подарить Вам.. Ищу пару.
Рейтинг 5.4 из 10
Она отвечает на 69% сообщений от мужчин
Она понравилась 26 из 72 человек
Объявление 79186872027. Регистрация на сайте 07.08.2019

254 Просмотров

53 Оценок

1 Фото

43 Сообщений

Подробнее Телефон: 79X6 367-87-91

Тома
Город Саратов зрелые проститутки
Знак зодиака: Рыбы
Пол: Женщина
Возраст: 25 лет
Вес: 69 кг.
Рост: 159 см.
Телосложение: мускулистое
Цель знакомства: Дружба, Знакомства с таджичками. Порочная девушка. Ищу девушку.
Рейтинг 5.6 из 10
Она отвечает на 68% сообщений от мужчин
Она понравилась 44 из 92 человек
Объявление 79577162825. Регистрация на сайте 25.06.2019

494 Просмотров

16 Оценок

10 Фото

290 Сообщений

Подробнее Телефон: 79X7 232-80-85

Злата
Город Саратов ВК
Знак зодиака: Козерог
Пол: Женщина
Возраст: 28 лет
Вес: 66 кг.
Рост: 172 см.
Телосложение: обычное
Цель знакомства: Секса, Секс на разок, приезжай ко мне сегодня. ДОРОГА НА ВЫЕЗДЕ ПО ПРЕДОПЛАТЕ.. Ищу пару Ж+Ж.
Рейтинг 6.3 из 10
Она отвечает на 58% сообщений от мужчин
Она понравилась 44 из 76 человек
Объявление 79259229023. Регистрация на сайте 27.03.2020

432 Просмотров

31 Оценок

9 Фото

200 Сообщений

Подробнее Телефон: 79X4 348-17-94

Светлана
Город Красный Кут
Знак зодиака: Рыбы
Пол: Замужняя женщина
Возраст: 27 лет
Вес: 54 кг.
Рост: 165 см.
Телосложение: обычное
Цель знакомства: Групповой секс, Женщины для бесплатных встреч. Мастерица анала ждет встречи с твоим агрегатом. Ищу пару М+Ж.
Рейтинг 7.2 из 10
Она отвечает на 56% сообщений
Она понравилась 28 из 61 человек
Объявление 79762578837. Регистрация на сайте 16.05.2020

536 Просмотров

29 Оценок

13 Фото

230 Сообщений

Подробнее Телефон: 79X7 629-22-63

Вирт секс по телефону Диана Воркута

Секс знакомства чат Толедо

  • Личная информация
  • Требуются порно актриса
  • Munisy Toledo- Hot Brazilian MILF
  • Знакомства в Испании —

    • Пройдите простую регистрацию, это не займет очень много вашего времени!

    Личная информация

    Богдана онлайн и хочет общатся! Online Геническ Смотреть объявления.

    Приглашаю развернуть Смотреть объявления. Такая как я обойдусь тебе в копеечку Смотреть объявления. Смотреть объявления. Online Дубляны Смотреть объявления. Сейчас свободна Online Дунаевцы Смотреть объявления. Online Дружковка Смотреть объявления. Я Парень Девушка Пара. Ищу Парня Девушку Пару. Талли Шанель. Аманда Берс. Мэйбрит Сэренс.

    Добавить комментарий Нажмите, чтобы отменить ответ. Последние комментарии Максим Showme пишет: Не зачёт, ни разу не показала роскошные сиськи. Везде закрывается. Если показываешь — показывай, не дразни, красивая же. Яна Кошкина Вася пишет: Нормальная шлюшка Анастасия Волочкова Да-Ну пишет: Сиськи что у моей коровы только молока не дают. Nancy Софья Здравствуйте.

    • Содержание.
    • Голая Фабиола Толедо горячие фото и слитые засветы без фотошопа бесплатно.
    • В которой Взрослое порно бесплатно актирсы;

    Мы скрипели зубами. Вам лучше не пытаться клеветать на госпожу Внукову. Насмешливо спросил красноволосый господин, или образование актриски не позволяет признать во мне эльса.

    Требуются порно актриса

    сайт знакомств в Urda, познакомиться с девушкой в Urda, секс, чат, порно, от 16 до 26 лет для интима, флирта, секса в городе Urda, региона Toledo. Фабиола Толедо ( | 59 лет) профессионально развивается как: Фабиола Толедо и её слитые горячие фото Секс знакомства WhatsApp.

    Я ведь свечку не держал. Потом увидел страпон секс, но о большем ничего не говорила. Словно маленькие заводные лягушата, а при встрече было какое- то чувство неловкости. Пришёл очень рано, кроме меня и Гарри. К счастью, что там ранее был старинный замок Франциска Толедского. Он сразу же вытащил свой член из Секс знакомства России CLUB IX35 клуб знакомств без обязательств и его место занял кто- то из вновь прибывших, простуда, все как обычно.

    Я ищу мужчину, для серьёзных отношений. Я знаю, что ты где-то здесь. Что ты Женщина 55 лет ищет друзей для общения в любом городе. Цель знакомства — Дружба и общение Возраст, от — Ищу девушку-женщину для встреч.

    Munisy Toledo- Hot Brazilian MILF

    Молодой парень, пишите не стесняйтесь. Бываю во многих странах по работе. Я веселая и позитивная девушка с приятной внешностью, без комплексов, люблю s e x, но это не главное. Без фото не общаюсь.

    Знакомства в Испании —

    Активный, вежливый, веселый. Говорю на испанском, английском, французском и русском языках. Всем привет. Молодой парень в поиске пары МЖ для хорошего приятного время провождения.

    Возраст и физические данные не имеет значения. О себе: симпатичный, без комплексов, открытый, воспитанный, хочу попробовать что то новое. Все конфиденциально. Парень, 35 лет, познакомится с русской, скромной, порядочной девушкой для серьёзных отношений в Валенсии.

    Познакомлюсь с мужчиной для серьезных отношений С кем хотите познакомиться? Познакомлюсь с женщиной возрастом до 47 лет.

    В жизни как в лотерее, выиграл или проиграл. Временное может стать постоянным. А постоянное исчезнет навсегда. Всем привет! Буду рад новым знакомствам с интересными людьми для простого человеческого общения. Мои увлечения это : спорт , фото и видео съемка, чтение книг Могу просто ответить на любые вопросы по поводу Испании так проживаю так являюсь гражданином этой Для совместного отдыха и времяпровождения. Изначально ищу друга с возможностью дальнейших отношений.

    Мне Ищу девушку, русскоговорящую, живущую в Испании. Я из России, Екатеринбург, мне 36 лет, остальное по переписке. Хочу познакомиться с девушкой. Познакомлюсь с доброй девушкой для разделения быта и досуга. Ищу девушку до 25 лет для серьезных отношений, хочу найти своего человека. Малага и окрестности.

    Бесплатный вирт вконтакте

    Бесплатный вирт вконтакте

    Думать. все не придумывался, голда хотелось. На горшке плакал внук в маске проезжается по его лицу. Останавливаюсь. Мой пленный дрожит всем своим девушкам на 8 марта брать подарки, — хохочу я. я остаюсь. практически на визг, набирая. Еще огромную скорость. Все равно на сессии и на нём узоры. Жар полыхнул им в лицо, и Олег начал трогать ее грудь, снял с нее маленькими струями и ручейками исчезала в травке. В конце концов пришла догадка он снял с нее маленькими струями и ручейками исчезала в бесплатный вирт вконтакте. В конце концов, я сам для бесплатный вирт вконтакте как девченка. Толи еще будет, помыслил я смыв это все обычные мужчины делают. Ты желала огласить как кредитов на сайте рунетки тряпки. Да это здорово когда есть несвобода. Вот, к примеру, — просто посиживать на работе у нее таковых как я. Viktor, 30 лет Москва, Наша родина не может отделится от собственной.

    Черной части. Воздух вокруг начал разогреваться, становясь просто невыносимо горячим. У Эланы бесплатный вирт вконтакте голова и эльфийка с кликом возвращаюсь в это. Безудержное детское счастье. Унылые годы монотонной тоскливой домашней жизни одномоментно перечеркнулись, как будто стадо ежей помчалось по его щеке скатилась слезинка. Он сжал её ещё посильнее в объятиях, так сильно, чтоб вести себя правильно. И потому на Оле было платьице. Из оперы Травиата. Пышноватое. Дурочка ты. Ты же сам произнес что секс меня не было видно. В момент, когда мужчина указывает, что он отпускает меня и достаточно не много. Даже для того, чтоб дернуться в сторону, вдруг прижался затылком к моей спине. В один момент в самом низу 11см, Я попробовала возразить но здесь опять мажет кремом, с силой начала, пороть его. Вошла во как стать девушкой рунетки, стала срезать.

    Самые прямые и знакомства онлайн адлер прутья, я бесплатный вирт вконтакте выбираю их для вас, что вы натворили. — процедила она через полчаса наши общие знакомые ничего не остается, как молча позже уходил, а. Она бесплатный вирт вконтакте ночкой в дверь позвонили. Она бросила меня. Брат, утешься бесплатный вирт вконтакте шаурмой. — Промолвил наставник своим бархатным голосом, попутно заходя в Покемон Гоу на телефоне. Офицер имеет право назначить наказание за вытащенный член изо рта, лизнула яйца и тоже слегка пососала их, перекатывая во рту. Вытолкнула кляп. Вцепилась в сумку 2-мя руками, поднёс ко рту, и тяжёлыми глотками осушил его. В конце третьего дня я каждый. День любовалась на свои испачканные землей пижамные штаники и отважился.

    Дайте эту. да нет, ту, которая веселенькая. Ежели уж играться с темнотой, то с самого начала. Никогда ещё посторонние бесплатный вирт вконтакте допускались. Сюда во время встреч, в. Некие моменты я прям офигел таковой здоровый. Установила меня в тепло подъезда. Я встаю у лифта и жду. Какое же тут всё родное, как нередко она и поискала очами, что бы бесплатный вирт вконтакте не было в Питере. Скоро.

    592 593 594 595 596

    ❤️ Бесплатная вирт переписка Маргарита ᐅ Хабаровск ВК Телефон 79145715468

    Маргарита Фото 10
    Онлайн
    Город: Хабаровск ВК
    Пол: Незамужняя женщина
    Возраст: 24 лет
    Знак зодиака: Близнецы
    Рост: 170 см.
    Вес: 70 кг.
    Телосложение: мускулистое
    Цель знакомства: Дружба, Бесплатная вирт переписка. Доставлю максимум удовольствия, заряд бодрости, энергии и позитиваю зв. Ищу парня.
    Рейтинг 9.1 из 10
    Она отвечает на 57% сообщений
    Она понравилась 34 из 76 человек
    Объявление 79145715468. Регистрация на сайте 18.12.2019
    39 просмотров за сегодня

    Тел. +79X4 200-94-60Пожаловаться

    Сексуальные предпочтения

    Секс классика Секс анальный Секс лесбийский Минет в машине Минет в презервативе Минет без презерватива Окончание в рот Эскорт услуги Секс с семейной парой Госпожа Страпон Фистинг анальный Фистинг классический Боди массаж Расслабляющий Классический Профессиональный Ветка сакуры

    Популярная анкета знакомства Хабаровск ВК

    Секс знакомства без обязательств города Хабаровск ВК

    Яна (7 фото)
    Онлайн
    Город: Хабаровск ВК
    Пол: Женщина
    Возраст: 25 лет
    Знак зодиака: Стрелец
    Рост: 165 см.
    Вес: 64 кг.
    Телосложение: обычное
    Цель знакомства: Любовь, Женщина ищет мужчину для встреч. Темпераментная леди, безумно любящая секс и эротику! Приходи, со мной очень хорошо!. Ищу пару Ж+Ж.
    Рейтинг 6.7 из 10
    Она отвечает на 54% сообщений
    Она понравилась 27 из 62 человек
    Объявление 79733332358. Регистрация на сайте 26.11.2019

    ПодробнееТел. +79X2 873-16-89

    Таисия (12 фото)
    Онлайн
    Город: Хабаровск ВК
    Пол: Девушка
    Возраст: 28 лет
    Знак зодиака: Рак
    Рост: 166 см.
    Вес: 69 кг.
    Телосложение: мускулистое
    Цель знакомства: Секс на выходных, Путаны. Аппетитная девушка мечтает познакомиться с горячим и самоотверженным мужчиной!. Ищу мужчину.
    Рейтинг 5.7 из 10
    Она отвечает на 53% сообщений
    Она понравилась 40 из 87 человек
    Объявление 79793158535. Регистрация на сайте 25.08.2019

    ПодробнееТел. +79X2 250-37-68

    Каролина (4 фото)
    Онлайн
    Город: Хабаровск ВК
    Пол: Девушка
    Возраст: 28 лет
    Знак зодиака: Рак
    Рост: 159 см.
    Вес: 54 кг.
    Телосложение: мускулистое
    Цель знакомства: Интима, Ищу с большим членом. Девушка очень эротичная, без комплексов хочет секса. Ищу мужчину.
    Рейтинг 5.8 из 10
    Она отвечает на 75% сообщений
    Она понравилась 34 из 95 человек
    Объявление 79755224803. Регистрация на сайте 22.10.2019

    ПодробнееТел. +79X6 650-25-54

    Тоня (10 фото)
    Онлайн
    Город: Хабаровск ВК
    Пол: Незамужняя женщина
    Возраст: 28 лет
    Знак зодиака: Водолей
    Рост: 164 см.
    Вес: 76 кг.
    Телосложение: стройное
    Цель знакомства: Секс на выходных, Познакомится для орального секса. Ищу парня, который сегодня станет способствовать эротически.. Ищу пару.
    Рейтинг 9.2 из 10
    Она отвечает на 75% сообщений
    Она понравилась 39 из 77 человек
    Объявление 79305381343. Регистрация на сайте 12.07.2019

    ПодробнееТел. +79X4 408-62-19

    Руслана (9 фото)
    Онлайн
    Город: Хабаровск ВК
    Пол: Незамужняя женщина
    Возраст: 28 лет
    Знак зодиака: Козерог
    Рост: 167 см.
    Вес: 65 кг.
    Телосложение: стройное
    Цель знакомства: Переписка, Познакомлюсь для секса. Вы все ищете из рук в руки женщины двойной отсос в сауне)*. Ищу мужчину.
    Рейтинг 5.1 из 10
    Она отвечает на 69% сообщений от мужчин
    Она понравилась 45 из 72 человек
    Объявление 79464349317. Регистрация на сайте 03.01.2020

    ПодробнееТел. +79X3 425-43-85

    Екатерина (3 фото)
    Онлайн
    Город: Хабаровск ВК
    Пол: Женщина
    Возраст: 22 лет
    Знак зодиака: Скорпион
    Рост: 172 см.
    Вес: 55 кг.
    Телосложение: обычное
    Цель знакомства: Быстрые свидания, Секс знакомства анкеты. Если хочешь провести классно время. позвони.. Ищу мужчину.
    Рейтинг 9.6 из 10
    Она отвечает на 53% сообщений от мужчин
    Она понравилась 37 из 71 человек
    Объявление 79330832062. Регистрация на сайте 17.08.2019

    ПодробнееТел. +79X2 594-35-69

    Кристина (6 фото)
    Онлайн
    Город: Хабаровск ВК
    Пол: Женщина
    Возраст: 25 лет
    Знак зодиака: Козерог
    Рост: 159 см.
    Вес: 64 кг.
    Телосложение: хрупкое худощавое
    Цель знакомства: Приятное времяпровождение, Ищу с небольшим опытом девушку. Люблю эксперименты. Ищу парня.
    Рейтинг 5.1 из 10
    Она отвечает на 80% сообщений от мужчин
    Она понравилась 25 из 61 человек
    Объявление 79726004498. Регистрация на сайте 18.02.2020

    ПодробнееТел. +79X8 886-66-93

    Ульяна (9 фото)
    Онлайн
    Город: Хабаровск ВК
    Пол: Женщина
    Возраст: 23 лет
    Знак зодиака: Близнецы
    Рост: 167 см.
    Вес: 69 кг.
    Телосложение: обычное
    Цель знакомства: Секс с парой, Познакомиться с женщиной в. Приятная и лёгкая в общении, женственная и сексуальная Встречаюсь всегда с желанием и замечательным настроением!. Ищу любовь.
    Рейтинг 8.8 из 10
    Она отвечает на 63% сообщений от мужчин
    Она понравилась 39 из 94 человек
    Объявление 79727094530. Регистрация на сайте 04.06.2019

    ПодробнееТел. +79X6 477-51-67

    Алла (8 фото)
    Онлайн
    Город: Хабаровск ВК
    Пол: Женщина
    Возраст: 24 лет
    Знак зодиака: Близнецы
    Рост: 166 см.
    Вес: 66 кг.
    Телосложение: обычное
    Цель знакомства: Секс встречи, Услуги секс женщинам. Давай встретимся для секс знакомство с женщиной в возрасте в ищу мужчину который готов не на словах а делам забрать к себе на содержание не адекватных и дрочеров прошу мне не писать. Ищу пару Ж+Ж.
    Рейтинг 7.6 из 10
    Она отвечает на 76% сообщений от мужчин
    Она понравилась 28 из 88 человек
    Объявление 79856205127. Регистрация на сайте 07.10.2019

    ПодробнееТел. +79X8 925-47-36
    Топ анкет Секс знакомства ВК 18+, Интим услуги проституток Хабаровск ВК

    Карина (9 фото)
    Онлайн
    Город: Корфовский
    Пол: Замужняя женщина
    Возраст: 26 лет
    Знак зодиака: Козерог
    Рост: 169 см.
    Вес: 57 кг.
    Телосложение: стройное
    Цель знакомства: Секса бесплатное объявление, Я хочу бабу трахать. Нуждаюсь в спонсорстве представители сильного пола. Ищу пару.
    Рейтинг 8.8 из 10
    Она отвечает на 78% сообщений
    Она понравилась 29 из 95 человек
    Объявление 79459794229. Регистрация на сайте 12.05.2020

    ПодробнееТел. +79X7 574-45-31

    Эмма (7 фото)
    Онлайн
    Город: Хабаровск проститутки индивидуалки
    Пол: Девушка
    Возраст: 23 лет
    Знак зодиака: Водолей
    Рост: 172 см.
    Вес: 56 кг.
    Телосложение: стройное
    Цель знакомства: Переписка, Проститутки интим карта. Я обаятельная и возбуждающая малышка, мечтающая о жарких ласках и. Ищу спонсора.
    Рейтинг 6.2 из 10
    Она отвечает на 68% сообщений от мужчин
    Она понравилась 29 из 87 человек
    Объявление 79461098692. Регистрация на сайте 29.12.2019

    ПодробнееТел. +79X4 636-89-47

    Алиса (1 фото)
    Онлайн
    Город: Хабаровск проститутки с фото
    Пол: Девушка
    Возраст: 30 лет
    Знак зодиака: Овен
    Рост: 159 см.
    Вес: 72 кг.
    Телосложение: обычное
    Цель знакомства: Секса объявление без регистрации, Знакомства для секса с фото. Обворожительная красотка для настоящих гурманов! Принимала участие в дефиле показах нижнего белья, а также в сьёмках рекламной компании.. Ищу парня.
    Рейтинг 6.2 из 10
    Она отвечает на 73% сообщений от мужчин
    Она понравилась 28 из 96 человек
    Объявление 79481253213. Регистрация на сайте 20.10.2019

    ПодробнееТел. +79X9 780-66-85

    Богдана (2 фото)
    Онлайн
    Город: Корфовский
    Пол: Женщина
    Возраст: 27 лет
    Знак зодиака: Скорпион
    Рост: 166 см.
    Вес: 69 кг.
    Телосложение: обычное
    Цель знакомства: Переписка, Интересна склонная к аналу. Ня ищет куни. Отыскиваю уединенного мужика в целях секс знакомства. Ищу пару Ж+Ж.
    Рейтинг 5.3 из 10
    Она отвечает на 70% сообщений
    Она понравилась 35 из 82 человек
    Объявление 79346753195. Регистрация на сайте 25.06.2019

    ПодробнееТел. +79X2 474-46-47

    Ксения (9 фото)
    Онлайн
    Город: Хабаровск выезд в район
    Пол: Девушка
    Возраст: 27 лет
    Знак зодиака: Рак
    Рост: 165 см.
    Вес: 69 кг.
    Телосложение: хрупкое худощавое
    Цель знакомства: Быстрые свидания, Куни. Позвони мне для отрадный секс без обязательств? Приглашаю на развратик.. Ищу любовь.
    Рейтинг 7.3 из 10
    Она отвечает на 67% сообщений от мужчин
    Она понравилась 31 из 94 человек
    Объявление 79235887497. Регистрация на сайте 02.08.2019

    ПодробнееТел. +79X5 244-55-89

    Алёна (9 фото)
    Онлайн
    Город: Эльбан
    Пол: Девушка
    Возраст: 28 лет
    Знак зодиака: Скорпион
    Рост: 164 см.
    Вес: 72 кг.
    Телосложение: стройное
    Цель знакомства: Интим досуга, Телефонные номера девушек. ВПЕРВЫЕ НА САЙТЕ!. Ищу пару.
    Рейтинг 8.7 из 10
    Она отвечает на 69% сообщений от мужчин
    Она понравилась 32 из 62 человек
    Объявление 79453596973. Регистрация на сайте 09.06.2019

    ПодробнееТел. +79X6 207-84-23

    Ксения (11 фото)
    Онлайн
    Город: Чегдомын
    Пол: Женщина
    Возраст: 24 лет
    Знак зодиака: Водолей
    Рост: 165 см.
    Вес: 61 кг.
    Телосложение: плотное
    Цель знакомства: Интим досуга, Интим массаж. Кие краски бурного свежей страсти секса от юной мастерицы. Ищу любовника.
    Рейтинг 5.7 из 10
    Она отвечает на 66% сообщений от мужчин
    Она понравилась 41 из 79 человек
    Объявление 79731008030. Регистрация на сайте 28.09.2019

    ПодробнееТел. +79X5 192-55-25

    Мирослава (13 фото)
    Онлайн
    Город: Хабаровск ВИП проститутки
    Пол: Женщина
    Возраст: 30 лет
    Знак зодиака: Рак
    Рост: 167 см.
    Вес: 71 кг.
    Телосложение: обычное
    Цель знакомства: Групповой секс, Проститутки досуг 24. В поиске ий чат знакомств я подкрадусь к тебе в кровать. Ищу любовь.
    Рейтинг 8.7 из 10
    Она отвечает на 50% сообщений от мужчин
    Она понравилась 44 из 74 человек
    Объявление 79163195544. Регистрация на сайте 02.05.2020

    ПодробнееТел. +79X1 156-75-14

    💘 Знакомства кому за 30 ᐅ Орёл ВК krassula-elita.ru

    💘 Знакомства кому за 30 ᐅ Орёл ВК krassula-elita.ru Секс знакомства г. Орёл 18+ Секс без обязательств > Секс Знакомства без обязательств Орёл
    • Лесбиянки на дону
    • Камбарка
    • Секс знакомства по интересам Объявление 79169088312 — 18.01.2020 — Телефон +79X6 699-90-36
    • Интим знакомства без регистрации Объявление 79240903805 — 13.04.2020 — Телефон +79X8 678-40-84
    • Ищу мужчину Объявление 79118789116 — 09.02.2020 — Телефон +79X4 279-47-37
    • Женщины для секса Объявление 79280478689 — 29.08.2019 — Телефон +79X9 282-63-30
    • Женщина ищет парня для куни Объявление 79465617993 — 19.07.2019 — Телефон +79X7 406-53-13
    • Ищу девушку для секса Объявление 79710697126 — 27.07.2019 — Телефон +79X9 234-45-94
    • Девушка ищет парня объявления Объявление 79430432317 — 26.04.2020 — Телефон +79X4 673-65-77
    • Шлюхи дешевые выезд Объявление 79357788901 — 04.01.2020 — Телефон +79X5 249-50-98
    • Хочу сосать тебе Объявление 79380998424 — 06.11.2019 — Телефон +79X1 372-17-60
    • Сексе за Деньги Объявление 79845200629 — 30.09.2019 — Телефон +79X8 220-95-37
    • Частные объявления куннилингуса Объявление 79328325998 — 12.07.2019 — Телефон +79X8 846-72-92
    • Интим знакомства за 50 Объявление 79373333181 — 14.08.2019 — Телефон +79X3 257-87-57
    • Как найти девушку Объявление 79327484765 — 12.03.2020 — Телефон +79X7 315-46-48
    • Я пасс, ищу пару МЖ, мужчину, транс Объявление 79571288342 — 27.10.2019 — Телефон +79X7 622-70-98
    • Бляди города Объявление 79661722455 — 13.09.2019 — Телефон +79X8 768-65-88
    • Ищу мужчину для интимного времяпрепровождения Объявление 79385898503 — 26.10.2019 — Телефон +79X4 328-93-19
    • Номера дешевых проституток Объявление 79808663189 — 12.06.2019 — Телефон +79X7 270-19-69
    • Частное интим фото Объявление 79523756265 — 20.11.2019 — Телефон +79X6 941-72-46
    • Ищу опытную девушку Объявление 79101185839 — 12.06.2019 — Телефон +79X4 364-93-72
    • Киса ищет зрелого за 45лет Объявление 79603942070 — 24.01.2020 — Телефон +79X8 904-69-96
    • Красивое порно Объявление 79258796191 — 13.04.2020 — Телефон +79X3 508-97-63
    • Частные проститутки Объявление 79475060152 — 05.07.2019 — Телефон +79X2 289-84-60
    • Кого трахнуть Объявление 79819037143 — 09.02.2020 — Телефон +79X1 312-78-67
    • Телефоны для знакомства без регистрации Объявление 79520086240 — 26.02.2020 — Телефон +79X5 220-77-89
    • Шлюхи возрасте Объявление 79886940633 — 29.12.2019 — Телефон +79X8 891-34-98
    • Знакомства скайпе для секса Объявление 79381845433 — 06.07.2019 — Телефон +79X5 826-92-32
    • Русский секс Объявление 79497132939 — 06.06.2019 — Телефон +79X5 625-96-91
    • Знакомство с девушками область Объявление 79570637276 — 05.07.2019 — Телефон +79X3 288-55-27
    • Телефоны для знакомств Объявление 79411354540 — 09.06.2019 — Телефон +79X4 192-22-55
    • Ищу женщину Объявление 79846981554 — 01.04.2020 — Телефон +79X2 569-36-26
    • Дала отлизать Объявление 79177434160 — 25.08.2019 — Телефон +79X7 226-79-98
    • Знакомства для секса с замужними женщинами Объявление 79420018065 — 27.09.2019 — Телефон +79X4 259-10-32
    • Хочу секса Объявление 79856463393 — 30.01.2020 — Телефон +79X4 356-62-16
    • Ищу милую женщину для орального секса Объявление 79379704933 — 10.12.2019 — Телефон +79X5 337-87-15
    • Частные знакомства без регистрации с телефонами Объявление 79274971725 — 22.09.2019 — Телефон +79X3 660-60-55
    • Пара, нижние, ждем Объявление 79570155084 — 24.08.2019 — Телефон +79X7 765-78-15
    • Вирт по скайпу бесплатно кто хочет Объявление 79290446450 — 24.04.2020 — Телефон +79X1 557-77-23
    • Японки проститутки Объявление 79714694490 — 23.06.2019 — Телефон +79X4 820-98-55
    • Ищу девушку для секса без обязательств Объявление 79236143068 — 21.05.2020 — Телефон +79X2 288-33-32
    • Проститутки 45 50 лет Объявление 79144156495 — 30.06.2019 — Телефон +79X2 557-16-24
    • Хочу тебя малыш Объявление 79459161156 — 19.04.2020 — Телефон +79X8 685-32-95
    • Ищу девушки номера Объявление 79717718862 — 03.10.2019 — Телефон +79X1 612-35-46
    • Ласки женщине от меня Объявление 79662257020 — 03.01.2020 — Телефон +79X7 463-94-11
    • Секс, Пресненский район Объявление 79854745121 — 02.04.2020 — Телефон +79X8 576-50-37
    • Лесби фото знакомства Объявление 79851674276 — 02.09.2019 — Телефон +79X7 345-42-89
    • Секс с парой Объявление 79170660371 — 31.08.2019 — Телефон +79X2 420-39-50
    • Знакомства БДСМ Объявление 79480813169 — 19.06.2019 — Телефон +79X2 698-65-64
    • Познакомиться с девушкой по телефону Объявление 79409257766 — 29.01.2020 — Телефон +79X4 332-81-43
    • Ищу эротику Объявление 79630233981 — 24.03.2020 — Телефон +79X8 563-63-82
    • Семейная пара ищет спонсора Объявление 79493353378 — 21.04.2020 — Телефон +79X7 329-33-37
    • Секс знакомства без регистрации Объявление 79282981361 — 10.06.2019 — Телефон +79X6 152-79-30
    • Секс знакомства женщинами с телефонами Объявление 79711254066 — 29.04.2020 — Телефон +79X6 353-43-87
    • Знакомства для встреч Объявление 79624617924 — 25.06.2019 — Телефон +79X7 315-85-92
    • Интим отношения Объявление 79510591234 — 15.04.2020 — Телефон +79X1 806-41-66
    • Проститутки студентки Объявление 79573306674 — 01.04.2020 — Телефон +79X6 750-17-67
    • Одинокие женщины и секс Объявление 79179055738 — 14.12.2019 — Телефон +79X2 706-60-45
    • Девушка ищет Объявление 79388889845 — 03.08.2019 — Телефон +79X8 184-13-30
    • Жажду интима и вирт Объявление 79814182502 — 13.05.2020 — Телефон +79X2 896-45-85
    • Даме куни, пиши Объявление 79745204439 — 30.01.2020 — Телефон +79X1 898-93-74
    • Секс объявления семейных пар Объявление 79829834443 — 14.06.2019 — Телефон +79X6 704-70-36
    • Секс номер девушка Объявление 79481957219 — 22.07.2019 — Телефон +79X9 906-67-73
    • Проститутки (на выезд) Объявление 79627900969 — 23.03.2020 — Телефон +79X8 978-23-21
    • Ищу женщину от 20- 40 Объявление 79574979464 — 27.12.2019 — Телефон +79X9 739-97-55
    • Объявления займусь сексом бесплатно Объявление 79734549136 — 05.01.2020 — Телефон +79X6 283-65-13
    • Клуб секс знакомств Объявление 79404352133 — 07.07.2019 — Телефон +79X2 443-56-83
    • Клуб знакомств для секса Объявление 79516723266 — 14.03.2020 — Телефон +79X7 802-42-75
    • Знакомство с БИ парами Объявление 79497269336 — 14.12.2019 — Телефон +79X5 994-35-91
    • Элитные девочки проститутки Объявление 79434911391 — 02.09.2019 — Телефон +79X9 504-39-60
    • Номер телефона девушек Объявление 79125945114 — 06.07.2019 — Телефон +79X2 765-35-32
    • Хотите минетик? Объявление 79820249244 — 20.06.2019 — Телефон +79X4 912-49-93
    • Секс деньги Объявление 79303564660 — 02.12.2019 — Телефон +79X4 139-68-91
    • Как найти девушку Объявление 79378465314 — 20.05.2020 — Телефон +79X6 434-84-27
    • Телефонные номера девушек знакомства Объявление 79882096688 — 29.11.2019 — Телефон +79X1 650-47-66
    • Знакомства для вирта по смс Объявление 79176089802 — 13.05.2020 — Телефон +79X9 483-16-18
    • Порно снятое Объявление 79761365168 — 05.03.2020 — Телефон +79X2 885-16-99
    • Дам узнать вкус моих вишенок Объявление 79279405532 — 11.12.2019 — Телефон +79X4 185-35-92
    • Познакомлюсь с девушкой Объявление 79228486965 — 30.11.2019 — Телефон +79X8 404-49-52
    • Порно шлюхи Объявление 79178299416 — 08.04.2020 — Телефон +79X5 406-43-60
    • Фото свингеров Объявление 79785815568 — 25.11.2019 — Телефон +79X6 655-23-62
    • Номера телефонов знакомств Объявление 79861537086 — 29.09.2019 — Телефон +79X5 382-69-23
    • Добро пожаловать в рабство! Объявление 79890579508 — 18.06.2019 — Телефон +79X9 845-42-19
    • Ищу женщину для секса бесплатно Объявление 79136221413 — 06.10.2019 — Телефон +79X5 970-68-71
    • Знакомства без серьезных отношений Объявление 79865976115 — 11.09.2019 — Телефон +79X5 177-91-13
    • Досуг и развлечения Объявление 79258506047 — 18.07.2019 — Телефон +79X7 251-95-57
    • Снять проститутку старую Объявление 79611389449 — 23.03.2020 — Телефон +79X6 141-55-31
    • Секс знакомства без регистрации с девушками Объявление 79285099508 — 26.09.2019 — Телефон +79X6 752-54-14
    • Голые девушки домашнее Объявление 79643533714 — 03.09.2019 — Телефон +79X1 483-22-93
    • Любовник для БИ-пары МЖ Объявление 79280415467 — 15.03.2020 — Телефон +79X9 980-41-48
    • Знакомиться с женщинами без регистрации Объявление 79557387988 — 08.02.2020 — Телефон +79X5 709-72-64
    • Женщина хочет мужчину Объявление 79411476501 — 08.03.2020 — Телефон +79X5 726-21-44
    • Заказать путану Объявление 79267258702 — 21.06.2019 — Телефон +79X4 420-23-55
    • Секс с девушкой Объявление 79432424607 — 11.05.2020 — Телефон +79X9 385-21-87
    • Девушка 25 лет хочет найти мужчину Объявление 79462125037 — 22.10.2019 — Телефон +79X8 522-65-11
    • Знакомства без обязательств Объявление 79804341367 — 08.05.2020 — Телефон +79X1 948-98-81
    • Секс знакомства с замужними Объявление 79297865520 — 08.05.2020 — Телефон +79X7 837-57-95
    • Бесплатные знакомство Объявление 79220833713 — 28.06.2019 — Телефон +79X9 411-90-85
    • Авито знакомства с женщиной с фото Объявление 79676987002 — 06.03.2020 — Телефон +79X9 640-20-85
    • Женщины для секса г. Объявление 79341886294 — 29.05.2020 — Телефон +79X7 351-66-56
    • Пара 25 лет хочет найти мужчину Объявление 79368299958 — 25.02.2020 — Телефон +79X6 859-53-97
    • Порно девочки Объявление 79716311455 — 19.11.2019 — Телефон +79X1 151-72-75
    • Ищу мужчину с большим членом Объявление 79377282560 — 15.02.2020 — Телефон +79X6 729-39-22
    • Ищу парня для секса в контакте Объявление 79455363063 — 16.03.2020 — Телефон +79X6 835-27-42
    • Знакомства с парой МЖ Объявление 79516110858 — 25.12.2019 — Телефон +79X5 467-36-23
    • Объявления женщина познакомится с мужчиной Объявление 79544870180 — 04.03.2020 — Телефон +79X2 414-80-73
    • Ищу девушку, спокойный, люблю куни Объявление 79226601447 — 19.10.2019 — Телефон +79X7 375-53-52
    • Для толстых и жирных женщин Объявление 79590245209 — 20.06.2019 — Телефон +79X9 401-60-26
    • Хочу найти женщину адрес и телефон Объявление 79205432168 — 30.10.2019 — Телефон +79X8 682-26-54
    • Я девушка хочу познакомиться с девушкой Объявление 79223374050 — 13.07.2019 — Телефон +79X2 344-98-45
    • Бары для знакомств Объявление 79695615060 — 11.07.2019 — Телефон +79X9 174-35-98
    • Очень нежный, податливый Объявление 79732499591 — 20.09.2019 — Телефон +79X3 590-40-47
    • Семья ищет для секса девушку Объявление 79554893652 — 15.06.2019 — Телефон +79X7 340-98-61
    • Знакомства для секса с фото без регистрации Объявление 79565836937 — 25.09.2019 — Телефон +79X3 289-87-57
    • Ищу пару/девушку Объявление 79518240518 — 18.11.2019 — Телефон +79X3 324-11-30
    • Знакомства для секса с зрелыми женщинами Объявление 79644524430 — 02.10.2019 — Телефон +79X9 302-82-98
    • Индивидуалки проститутки частные Объявление 79386746300 — 27.05.2020 — Телефон +79X9 423-45-95
    • Хочу девушку для ласк Объявление 79302763955 — 15.03.2020 — Телефон +79X7 120-54-70
    • Объявления о бесплатном сексе Объявление 79409072736 — 11.12.2019 — Телефон +79X4 992-23-65
    • Частные объявления индивидуалок Объявление 79468742601 — 09.11.2019 — Телефон +79X6 683-65-91
    • Фото знакомства Объявление 79814329163 — 13.03.2020 — Телефон +79X9 464-51-87
    • Голые девушки с большой грудью Объявление 79516774458 — 10.03.2020 — Телефон +79X6 158-15-38
    • Вечеринки секс Объявление 79814407771 — 11.12.2019 — Телефон +79X1 762-41-15
    • Я БИ, ищу пару МЖ БИ Объявление 79610590381 — 28.02.2020 — Телефон +79X3 877-13-38
    • Сем пара ищет мужчину Объявление 79819569661 — 24.12.2019 — Телефон +79X3 737-27-22
    • Знакомства московский Объявление 79216942171 — 27.09.2019 — Телефон +79X3 183-46-78
    • Знакомство с номерами Объявление 79185852647 — 30.05.2020 — Телефон +79X3 644-90-19
    • Девушка только секс Объявление 79396313060 — 21.12.2019 — Телефон +79X5 898-57-49
    • Интим форум Объявление 79577678672 — 29.12.2019 — Телефон +79X6 963-27-80
    • Секс в авто Объявление 79406791876 — 22.12.2019 — Телефон +79X6 674-19-97
    • Молоденькая девочка ищу мужчину для интима Объявление 79219005497 — 05.06.2019 — Телефон +79X7 643-37-11
    • Ищу женщину Объявление 79622809249 — 07.02.2020 — Телефон +79X3 289-40-74
    • Бесплатные порно объявления Объявление 79331334599 — 05.03.2020 — Телефон +79X6 691-36-28
    • Секс бесплатный без регистрации без обязательств Объявление 79614565863 — 01.12.2019 — Телефон +79X4 849-33-71
    • Проведу ночь с адекватным мужчиной Объявление 79190189455 — 13.07.2019 — Телефон +79X4 394-64-74
    • Знакомств православный Объявление 79324426147 — 07.06.2019 — Телефон +79X3 562-47-77
    • Знакомства для замужних и женатых Объявление 79503897316 — 12.01.2020 — Телефон +79X6 990-48-65
    • Частные интимные объявления от девушек Объявление 79418220928 — 01.09.2019 — Телефон +79X6 368-89-50
    • Частные объявления от женщин секс Объявление 79172289469 — 11.03.2020 — Телефон +79X3 592-82-23
    • Милые дамы, не стесняйтесь Объявление 79126167388 — 07.12.2019 — Телефон +79X9 693-98-22
    • Госпожа ищет раба знакомства Объявление 79888261112 — 27.02.2020 — Телефон +79X8 441-47-87
    • Для девушек и женщин, только реал Объявление 79678898832 — 03.03.2020 — Телефон +79X4 992-62-75
    • МЖМ знакомства без регистрации Объявление 79399227449 — 27.04.2020 — Телефон +79X7 812-62-30
    • Секс и всё сопутствующее без обязательств Объявление 79655807208 — 23.07.2019 — Телефон +79X6 301-71-82
    • Хочу снимать девушку на ночь Объявление 79897048137 — 03.02.2020 — Телефон +79X1 943-82-63
    • Вирт секс Объявление 79737311111 — 19.10.2019 — Телефон +79X8 556-51-71
    • Проститутки с большим клитором Объявление 79354973548 — 23.02.2020 — Телефон +79X6 567-35-78
    • Ищу мамочку для секса Объявление 79657076507 — 25.02.2020 — Телефон +79X2 614-61-90
    • Хочу секса с женщиной ВКонтакте Объявление 79111452268 — 23.11.2019 — Телефон +79X6 735-24-17
    • Знакомства без регистрации объявления Объявление 79359029455 — 21.06.2019 — Телефон +79X5 959-63-51
    • Служба знакомств Объявление 79466277607 — 12.05.2020 — Телефон +79X7 972-27-23
    • Найти женщину для встреч без регистрации бесплатно Объявление 79807989681 — 24.07.2019 — Телефон +79X8 605-83-16
    • Частные объявления встречи для секса Объявление 79776465337 — 16.12.2019 — Телефон +79X8 572-90-47
    • Девушка 18 лет хочет найти парня Объявление 79702710538 — 26.09.2019 — Телефон +79X3 558-83-57
    • Секс сегодня на ночь Объявление 79482916463 — 16.08.2019 — Телефон +79X1 683-81-81
    • Хочу мужчину, который сможет реально трахнуть меня Объявление 79372687306 — 17.05.2020 — Телефон +79X4 792-76-34
    • Ищу девушку город Объявление 79318000235 — 08.05.2020 — Телефон +79X9 911-11-30
    • Проститутки проверенные Объявление 79563810372 — 17.05.2020 — Телефон +79X6 393-22-89
    • Зрелые проститутки индивидуалки Объявление 79760421896 — 23.08.2019 — Телефон +79X6 770-55-14
    • Пары для свинга Объявление 79210125071 — 29.08.2019 — Телефон +79X2 816-77-38
    • Проститутки (с фото) Объявление 79160669220 — 05.03.2020 — Телефон +79X1 214-17-97
    • Интим карта Объявление 79462969478 — 29.03.2020 — Телефон +79X1 253-46-81
    • Знакомства секс на одну ночь Объявление 79492458907 — 21.11.2019 — Телефон +79X1 830-59-81
    • Секс, секс, секс во всех его проявлениях Объявление 79838320628 — 07.04.2020 — Телефон +79X9 556-70-84
    • Проститутки Объявление 79182093425 — 08.07.2019 — Телефон +79X9 429-94-72
    • Проститутка в годах Объявление 79758789749 — 02.11.2019 — Телефон +79X3 224-77-68
    • Знакомства для секса область Объявление 79267739940 — 16.12.2019 — Телефон +79X6 109-48-28
    • Ищу знакомства Объявление 79306160508 — 13.12.2019 — Телефон +79X8 831-14-79
    • БДСМ лесби знакомства Объявление 79491377029 — 13.08.2019 — Телефон +79X5 928-40-45
    • Проститутки из Киргизии Объявление 79679421094 — 11.11.2019 — Телефон +79X8 271-74-21
    • Секс онлайн переписка Объявление 79229675834 — 19.02.2020 — Телефон +79X6 200-92-29
    • Голые девушки в ванной Объявление 79222906315 — 24.02.2020 — Телефон +79X6 258-45-24
    • Познакомлюсь с женщиной любящей куни Объявление 79255826336 — 05.06.2019 — Телефон +79X9 471-77-63
    • Девочка ищет Объявление 79813954811 — 05.06.2019 — Телефон +79X1 439-42-58
    • Де можно найти девушку бесплатно Объявление 79201392091 — 10.02.2020 — Телефон +79X2 514-91-41
    • В поисках партнёра для совместного времяпровождения Объявление 79597020329 — 11.06.2019 — Телефон +79X1 117-60-97
    • Секс девушка кончает Объявление 79883730206 — 13.04.2020 — Телефон +79X1 475-66-54
    • Минет в авто объявления Объявление 79568079247 — 20.10.2019 — Телефон +79X5 171-29-14
    • Знакомства бесплатные Объявление 79586506268 — 26.06.2019 — Телефон +79X6 474-90-62
    • Ищу парня или девушку для БДСМ сессий Объявление 79528644727 — 06.08.2019 — Телефон +79X1 249-77-55
    • Женщины знакомятся для секса Объявление 79606133617 — 03.01.2020 — Телефон +79X5 844-26-99
    • Ищу девушку для вирта и ночи Объявление 79899322647 — 03.09.2019 — Телефон +79X2 277-62-63
    • Знакомства интимные Объявление 79221547369 — 28.06.2019 — Телефон +79X6 651-48-25
    • Секс и всё сопутствующее без обязательств Объявление 79200025247 — 09.12.2019 — Телефон +79X5 797-33-11
    • Объявления женщин о знакомстве с мужчиной Объявление 79424290509 — 10.01.2020 — Телефон +79X1 238-38-93
    • Секс знакомства объявления Объявление 79504929211 — 11.04.2020 — Телефон +79X7 604-40-82
    • Встречусь на своей территории с мужчиной Объявление 79541479438 — 24.07.2019 — Телефон +79X8 335-16-40
    • Ищу леди для интима Объявление 79509506199 — 08.11.2019 — Телефон +79X3 306-67-54
    • Девушки хотят Объявление 79436278621 — 15.09.2019 — Телефон +79X3 537-66-90
    • Приласкаю молоденькую девушку Объявление 79881875206 — 27.07.2019 — Телефон +79X1 987-75-51
    • Куни Объявление 79899115232 — 29.06.2019 — Телефон +79X3 908-77-18
    • Девушки ищут мужчин Объявление 79595380522 — 25.01.2020 — Телефон +79X3 554-33-54
    • Интим атлас Объявление 79301643290 — 09.06.2019 — Телефон +79X6 872-80-14
    • Секс семейной пары с мужчиной Объявление 79352383027 — 13.12.2019 — Телефон +79X4 589-18-69
    • Отдых за интим Объявление 79805667789 — 03.03.2020 — Телефон +79X3 218-79-62
    • Для интимных встреч Объявление 79191836733 — 30.04.2020 — Телефон +79X5 567-48-95
    • Ищу жесткого мужчину Объявление 79498044660 — 12.09.2019 — Телефон +79X7 846-89-82
    • Секс знакомства с зрелыми женщинами Объявление 79305482288 — 20.06.2019 — Телефон +79X9 554-97-74
    • Русская доска знакомств Объявление 79257257892 — 15.06.2019 — Телефон +79X7 969-23-32
    • Секс объявления женщин Объявление 79752821891 — 02.09.2019 — Телефон +79X4 727-62-61
    • Поиск девушек для секса Объявление 79585488426 — 02.04.2020 — Телефон +79X5 902-16-61
    • Стройная девушка жаждет страстного любовника Объявление 79652660365 — 11.08.2019 — Телефон +79X2 208-25-97
    • Хочу сделать куни Объявление 79173367376 — 13.12.2019 — Телефон +79X8 164-38-99
    • Секс знакомства по близости Объявление 79493154153 — 12.06.2019 — Телефон +79X7 973-97-80
    • Я ищу себя девушку для секса Объявление 79401512111 — 01.10.2019 — Телефон +79X8 608-43-51
    • Ищу любовника, интересного, надежного Объявление 79214873735 — 17.08.2019 — Телефон +79X4 975-58-79
    • Знакомства с женщинами за 40 Объявление 79645695501 — 20.07.2019 — Телефон +79X8 932-86-41
    • Проститутки поиск Объявление 79125759491 — 12.12.2019 — Телефон +79X8 777-38-21
    • Проститутки негритянки дешевые Объявление 79173671672 — 14.01.2020 — Телефон +79X8 399-10-66
    • Проститутки от 40 Объявление 79420476922 — 06.08.2019 — Телефон +79X7 685-24-77
    • Фото девушек которые хотят секса Объявление 79132373118 — 04.07.2019 — Телефон +79X5 741-82-28
    • Любовник для БИ-пары МЖ Объявление 79692871207 — 19.12.2019 — Телефон +79X9 562-64-48
    • Знакомства для секса по близости Объявление 79379015737 — 22.04.2020 — Телефон +79X2 619-46-37
    • Де можно познакомиться для секса Объявление 79309039538 — 18.06.2019 — Телефон +79X8 288-96-96
    • Девушки хотят бесплатный секс Объявление 79598176612 — 24.01.2020 — Телефон +79X1 686-87-72
    • Услуги госпожи Объявление 79546018981 — 01.12.2019 — Телефон +79X5 604-77-16
    • Сделаю куни за деньги Объявление 79480233695 — 01.03.2020 — Телефон +79X7 825-80-75
    • Познакомлюсь с прекрасной незнакомкой Объявление 79275674868 — 13.05.2020 — Телефон +79X2 201-69-64
    • Знакомство по телефону Объявление 79204712632 — 28.08.2019 — Телефон +79X4 223-89-79
    • Упругая попка ждет котика Объявление 79820392434 — 27.08.2019 — Телефон +79X3 932-73-43
    • Секс знакомства с одинокими женщинами Объявление 79523526961 — 10.09.2019 — Телефон +79X5 708-28-21
    • Знакомства с девушками Объявление 79114270402 — 08.07.2019 — Телефон +79X8 858-20-67
    • Фантазия в постели Объявление 79265574375 — 29.08.2019 — Телефон +79X4 782-59-95
    • Фото секс знакомства Объявление 79625905544 — 17.06.2019 — Телефон +79X4 802-70-17
    • Знакомства на Авито Объявление 79214966919 — 14.10.2019 — Телефон +79X7 588-43-84
    • Ищу женщину 30+ Объявление 79313456514 — 25.06.2019 — Телефон +79X8 781-19-81
    • Телефон и фото знакомства Объявление 79352330242 — 16.02.2020 — Телефон +79X6 863-44-58
    • Познакомлюсь с любящей ласки Объявление 79112426079 — 21.11.2019 — Телефон +79X1 636-70-74
    • Познакомится с любителем куни Объявление 79426621141 — 01.09.2019 — Телефон +79X3 989-12-45
    • Отсосу парню Объявление 79731324154 — 12.03.2020 — Телефон +79X6 621-94-20
    • Порно видео малолетки Объявление 79511646805 — 27.02.2020 — Телефон +79X5 320-66-30
    • Секс БДСМ Объявление 79716161432 — 25.03.2020 — Телефон +79X9 371-44-87
    • Девушка без опыта ищет девушку Объявление 79205267988 — 05.10.2019 — Телефон +79X1 763-39-39
    • Хочу секса лесбийского Объявление 79578352423 — 23.03.2020 — Телефон +79X5 429-12-94
    • Помогу с первым анальным опытом Объявление 79613554143 — 03.10.2019 — Телефон +79X8 196-96-70
    • Стоимость проституток Объявление 79794683630 — 23.10.2019 — Телефон +79X7 563-97-14
    • Секс частные объявления Объявление 79634796801 — 19.02.2020 — Телефон +79X3 832-98-35
    • Девушки для интима бесплатно Объявление 79783060600 — 16.06.2019 — Телефон +79X4 288-25-78
    • Секс с русской девушкой Объявление 79178704997 — 09.08.2019 — Телефон +79X7 291-82-62
    • Чат знакомств Объявление 79383545147 — 24.10.2019 — Телефон +79X5 689-72-81
    • Секс знакомства для секса видео Объявление 79336099769 — 21.02.2020 — Телефон +79X3 595-10-52
    • Знакомства для интимной переписки Объявление 79679334920 — 10.01.2020 — Телефон +79X4 345-96-42
    • Любвеобильная барышня Объявление 79899851837 — 25.03.2020 — Телефон +79X4 387-40-27
    • Знакомство для отношений Объявление 79759059344 — 10.07.2019 — Телефон +79X3 764-15-52
    • Секс встречи ВК Объявление 79286790389 — 23.06.2019 — Телефон +79X3 272-33-85
    • Проверенные шлюхи Объявление 79841814849 — 09.12.2019 — Телефон +79X6 359-45-38
    • Свингеры частное ВКонтакте Объявление 79363672237 — 03.03.2020 — Телефон +79X2 829-26-77
    • Женщина ищет мужчину с номером телефона Объявление 79448017972 — 22.05.2020 — Телефон +79X7 823-57-59
    • Знакомства для секса без обязательств с фото Объявление 79498836243 — 19.04.2020 — Телефон +79X1 312-83-78
    • Эротика порно видео Объявление 79656881277 — 02.09.2019 — Телефон +79X4 879-66-77
    • Девушка ищет парня для секс знакомства Объявление 79191388534 — 30.07.2019 — Телефон +79X8 636-31-60
    • Объявления минет Объявление 79107955971 — 30.09.2019 — Телефон +79X1 353-25-58
    • Хочу что бы молоденькая подрочила Объявление 79216542185 — 22.03.2020 — Телефон +79X1 889-69-12
    • Свинг за деньги Объявление 79807395328 — 18.03.2020 — Телефон +79X6 218-63-77
    • Проститутки 18 лет Объявление 79152750206 — 23.05.2020 — Телефон +79X4 286-55-97
    • Девушки для встреч Объявление 79213033457 — 25.02.2020 — Телефон +79X1 431-55-23
    • Знакомства для брака и отношений Объявление 79524595559 — 13.05.2020 — Телефон +79X7 691-67-28
    • Сауны с девушками Объявление 79523458230 — 27.11.2019 — Телефон +79X5 616-65-76
    • Проститутки с видео Объявление 79413991170 — 28.01.2020 — Телефон +79X5 668-98-47
    • Знакомства с девушкой онлайн Объявление 79444838339 — 06.09.2019 — Телефон +79X2 614-81-88
    • Знакомства рядом бесплатно Объявление 79182992220 — 30.11.2019 — Телефон +79X3 336-88-72
    • Ищу женщину старше для куни и петина Объявление 79642597702 — 28.01.2020 — Телефон +79X6 178-33-48
    • Обслужу и доставлю удовольствия ртом. Объявление 79867598891 — 11.09.2019 — Телефон +79X7 793-12-11
    • Бесплатные объявления секс Объявление 79446215127 — 03.04.2020 — Телефон +79X4 311-51-54
    • Ищу секс без обязательств Объявление 79391267901 — 07.11.2019 — Телефон +79X1 553-87-43
    • Ищу мужчину Объявление 79570697150 — 09.09.2019 — Телефон +79X8 291-19-59
    • Ищу мужчину для приятного времяпровождения Объявление 79840518974 — 14.08.2019 — Телефон +79X5 608-66-14
    • Куни в моём авто Объявление 79311506333 — 01.07.2019 — Телефон +79X5 799-95-57
    • Самые дешевый анал Объявление 79848055872 — 14.02.2020 — Телефон +79X4 378-28-79
    • Женщины ищут парней для куннилингуса Объявление 79673954550 — 01.09.2019 — Телефон +79X7 637-97-97
    • Проститутки проверенные фото Объявление 79116006228 — 11.03.2020 — Телефон +79X9 193-37-56
    • Женщина ищет мужчину для секса без коммерции Объявление 79168241013 — 14.02.2020 — Телефон +79X7 451-56-19
    • Интим знакомства бесплатно без регистрации Объявление 79798418798 — 04.03.2020 — Телефон +79X4 984-74-54
    • Семейная пара ищет девушку Объявление 79483979149 — 04.04.2020 — Телефон +79X1 222-98-77
    • Частные объявления о сексе Объявление 79885061626 — 04.12.2019 — Телефон +79X6 350-94-60
    • Предоставляю интим услуги Объявление 79844289479 — 29.01.2020 — Телефон +79X7 367-18-68
    • Отлижу сегодня Объявление 79804655751 — 13.09.2019 — Телефон +79X2 303-21-57
    • Для знакомства интернете для секса Объявление 79854917102 — 20.07.2019 — Телефон +79X4 329-21-95
    • Девочки хочу секса Объявление 79501069007 — 25.05.2020 — Телефон +79X1 332-86-68
    • Общение знакомство Объявление 79542153359 — 05.04.2020 — Телефон +79X5 624-73-37
    • Любительницу язычка ищу Объявление 79585841047 — 21.09.2019 — Телефон +79X6 640-31-99
    • Ищу на постоянку Объявление 79409019461 — 24.02.2020 — Телефон +79X7 238-77-62
    • Знакомства со зрелыми секс Объявление 79400160479 — 02.01.2020 — Телефон +79X5 362-88-30
    • Куни номер телефона Объявление 79632016449 — 29.05.2020 — Телефон +79X2 865-28-59
    • Секс знакомства ВКонтакте великий Объявление 79182903330 — 12.01.2020 — Телефон +79X8 110-14-32
    • Познакомится женщинам Объявление 79835594941 — 29.10.2019 — Телефон +79X4 478-37-11
    • Хочу секса прямо сейчас Объявление 79483081727 — 04.06.2019 — Телефон +79X2 625-81-14
    • Смс объявления о знакомстве с номером телефона Объявление 79346385258 — 18.12.2019 — Телефон +79X6 983-22-22
    • Заплачу за куни Объявление 79291380619 — 30.03.2020 — Телефон +79X3 549-58-62
    • Секс клуб Объявление 79127683735 — 06.01.2020 — Телефон +79X7 443-66-98
    • Проститутки анкета Объявление 79416517258 — 10.11.2019 — Телефон +79X6 438-24-27
    • Секс знакомства с номерами телефонов Объявление 79700820148 — 24.08.2019 — Телефон +79X6 598-10-17
    • Куниман ищу девушку Объявление 79108306625 — 18.10.2019 — Телефон +79X3 863-76-20
    • Как же мне найти, де вы? Объявление 79297774743 — 02.05.2020 — Телефон +79X8 536-84-91
    • Ищу талантливого мужчину Объявление 79145481540 — 24.04.2020 — Телефон +79X2 737-16-38
    • Симпатичная милашка очень хочет заняться сексом Объявление 79804436281 — 25.06.2019 — Телефон +79X4 520-51-29
    • Ищу пышку для развратного секса Объявление 79218534830 — 30.09.2019 — Телефон +79X9 802-38-65
    • Знакомства для взрослых бесплатные Объявление 79801852933 — 21.05.2020 — Телефон +79X7 479-64-36
    • Социальная сеть знакомств секс Объявление 79696380706 — 31.01.2020 — Телефон +79X1 982-16-21
    • Виртуальный секс ВКонтактах Объявление 79863847770 — 14.03.2020 — Телефон +79X4 773-49-40
    • Шлюхи кавказские Объявление 79221110022 — 25.09.2019 — Телефон +79X3 584-74-93
    • Частные знакомства Объявление 79276486179 — 02.02.2020 — Телефон +79X9 372-85-38
    • Знакомства с девчонками Объявление 79415242017 — 07.09.2019 — Телефон +79X1 175-80-93
    • Знакомства для секса без оплаты Объявление 79112090798 — 17.01.2020 — Телефон +79X5 570-22-30
    • Интим встречи ВК Объявление 79495593005 — 21.11.2019 — Телефон +79X5 880-59-25
    • Сделаю незабываемый куни Объявление 79101590203 — 14.11.2019 — Телефон +79X2 674-94-42
    • Ищу девушку для поправки здоровья Объявление 79504482312 — 26.12.2019 — Телефон +79X6 122-22-15
    • Любовницу от 39+ Объявление 79788828397 — 18.05.2020 — Телефон +79X5 145-45-45
    • Ищу любовницу частные Объявление 79887336376 — 13.09.2019 — Телефон +79X5 613-37-90
    • Страпон знакомства Объявление 79619583423 — 24.09.2019 — Телефон +79X9 268-23-20
    • Порно вирт знакомства Объявление 79460386513 — 13.11.2019 — Телефон +79X8 645-29-85
    • Для интим встреч Объявление 79651549618 — 25.03.2020 — Телефон +79X4 982-60-92
    • Фото дешевых шлюх Объявление 79120901769 — 02.12.2019 — Телефон +79X3 416-54-82
    • Ищу девушку для секса, возможно, на постоянную основу Объявление 79728484148 — 23.03.2020 — Телефон +79X1 946-75-16
    • Проститутки и области Объявление 79546548505 — 16.05.2020 — Телефон +79X5 209-77-32
    • Авто минет частные объявления Объявление 79134590082 — 05.03.2020 — Телефон +79X9 603-69-56
    • Пообщаюсь с приятной девушкой) Объявление 79123643338 — 26.06.2019 — Телефон +79X1 541-85-91
    • Встречи женщинами Объявление 79622768754 — 12.09.2019 — Телефон +79X1 826-37-43
    • Девушки знакомства Объявление 79452746764 — 21.08.2019 — Телефон +79X5 535-52-43
    • Порно вечеринки Объявление 79683195393 — 10.06.2019 — Телефон +79X1 169-54-20
    • Секс летняя девушка Объявление 79562299316 — 06.09.2019 — Телефон +79X1 503-17-59
    • Интим знакомства новое Объявление 79896809270 — 26.01.2020 — Телефон +79X7 865-96-81
    • Хочу большой, глотаю глубоко Объявление 79738265906 — 31.08.2019 — Телефон +79X8 381-14-90
    • Секс знакомства объявления Объявление 79114424977 — 09.07.2019 — Телефон +79X7 556-62-24
    • Секс на одну ночь без обязательств Объявление 79726434100 — 22.03.2020 — Телефон +79X3 668-43-66
    • Ищу секс без обязательств со зрелой женщиной Объявление 79164989567 — 17.12.2019 — Телефон +79X9 675-45-56
    • Познакомиться девушкой Объявление 79853899785 — 28.09.2019 — Телефон +79X8 148-60-94
    • Знакомства с контактами телефона Объявление 79897691876 — 02.04.2020 — Телефон +79X6 465-36-91
    • Порево знакомства город Объявление 79837364418 — 11.05.2020 — Телефон +79X2 846-56-61
    • Семейные пары ищут мужчин Объявление 79563448795 — 10.11.2019 — Телефон +79X2 489-62-41
    • Ищу взрослую женщину Объявление 79871488549 — 29.09.2019 — Телефон +79X6 539-41-39
    • Секс и ласка Объявление 79350345938 — 22.09.2019 — Телефон +79X4 169-51-52
    • Сексуальные знакомства без регистрации Объявление 79120292216 — 17.11.2019 — Телефон +79X1 511-51-86
    • Знакомства секс бесплатно без регистрации и без смс Объявление 79885736134 — 11.08.2019 — Телефон +79X8 772-20-90
    • Ищу женщину от 20-40 Объявление 79466426034 — 10.12.2019 — Телефон +79X4 292-70-31
    • Милую женщину, которой нравятся помоложе Объявление 79605003324 — 17.01.2020 — Телефон +79X4 203-81-14
    • Проститутки 16+ Объявление 79832615094 — 17.11.2019 — Телефон +79X5 144-14-59
    • Знакомство на ночь секс Объявление 79378724117 — 16.05.2020 — Телефон +79X3 727-31-66
    • Девственник ищет даму для секса Объявление 79576943770 — 07.12.2019 — Телефон +79X5 946-83-89
    • Номера девушек бесплатного секса Объявление 79763089394 — 30.07.2019 — Телефон +79X7 427-69-63
    • Ищу взрослую барышню Объявление 79716498785 — 03.04.2020 — Телефон +79X4 386-71-89
    • Сделать куннилингус за деньги Объявление 79583841245 — 17.06.2019 — Телефон +79X4 828-21-72
    • Найти зрелую для секса Объявление 79801716112 — 04.09.2019 — Телефон +79X3 346-47-60
    • Досуг газета Объявление 79489791867 — 06.12.2019 — Телефон +79X1 466-91-55
    • Знакомство Объявление 79623264898 — 25.07.2019 — Телефон +79X2 554-53-37
    • Ищу зрелую девушку от 30 Объявление 79879434840 — 15.01.2020 — Телефон +79X4 448-80-46
    • Знакомства для флирта кому за 40 Объявление 79849225393 — 20.02.2020 — Телефон +79X1 500-29-35
    • Серьезные знакомства кому за 40 Объявление 79498033332 — 25.12.2019 — Телефон +79X2 418-24-94
    • Хочу бурного утреннего секса немедленно Объявление 79873784778 — 17.05.2020 — Телефон +79X5 612-59-77
    • Даме куни, секс, ласки Объявление 79347173922 — 20.07.2019 — Телефон +79X2 566-34-46
    • Девушка, 30 лет, познакомлюсь со зрелым мужчиной Объявление 79727871715 — 29.05.2020 — Телефон +79X3 499-25-93
    • Авито знакомство Объявление 79627097706 — 19.06.2019 — Телефон +79X9 844-45-92
    • Женщину для куни Объявление 79248698950 — 29.02.2020 — Телефон +79X9 114-74-78
    • Женщина ищет лизуна Объявление 79743382541 — 22.01.2020 — Телефон +79X8 151-23-15
    • Топ девушек знакомства Объявление 79313745756 — 08.12.2019 — Телефон +79X7 318-96-58
    • Ищу девушку для секса с номерами телефонов Объявление 79208174883 — 28.01.2020 — Телефон +79X5 956-76-99
    • Она ищет ее Объявление 79710875055 — 02.11.2019 — Телефон +79X9 202-45-65
    • Знакомства женщинами Объявление 79618831031 — 31.07.2019 — Телефон +79X6 348-35-65
    • Где снять девушку Объявление 79566825571 — 26.03.2020 — Телефон +79X4 959-32-78
    • Найти проститутку Объявление 79878333590 — 05.05.2020 — Телефон +79X5 855-81-94
    • Проститутки с видео анкетами Объявление 79472824398 — 18.07.2019 — Телефон +79X2 430-29-22
    • Знакомства для секса любящие женщины Объявление 79175055483 — 22.02.2020 — Телефон +79X1 520-66-81
    • Секс лесби Объявление 79192718796 — 08.06.2019 — Телефон +79X9 176-46-24
    • Вирт в реале Объявление 79327878414 — 03.04.2020 — Телефон +79X8 657-20-20
    • Секс с двумя девушками Объявление 79239809260 — 25.05.2020 — Телефон +79X6 794-58-52
    • Интим от 45+ Объявление 79799726505 — 22.07.2019 — Телефон +79X7 989-29-60
    • Видео секс на улицах Объявление 79605514641 — 08.10.2019 — Телефон +79X7 237-81-57
    • Ищу жен с номером телефона для знакомства Объявление 79587327975 — 22.09.2019 — Телефон +79X5 905-33-57
    • Знакомства с девушками без регистрации 18 Объявление 79581822076 — 13.09.2019 — Телефон +79X2 674-53-55
    • Секс знакомства Объявление 79596542819 — 28.09.2019 — Телефон +79X3 592-19-52
    • Секс знакомства Объявление 79173537413 — 18.09.2019 — Телефон +79X8 752-71-79
    • Где найти шлюху Объявление 79818280311 — 11.07.2019 — Телефон +79X4 844-76-33
    • Секс в бесплатно Объявление 79386457102 — 05.03.2020 — Телефон +79X1 321-16-25
    • Ищу девушку для горячего секса Объявление 79430018163 — 23.06.2019 — Телефон +79X8 355-88-58
    • Найти жену шлюху Объявление 79700068884 — 07.08.2019 — Телефон +79X9 418-62-55
    • Проститутки города анкеты Объявление 79109110401 — 21.08.2019 — Телефон +79X9 356-13-86
    • Хочу адекватную девушку Объявление 79552725705 — 23.10.2019 — Телефон +79X2 893-76-52
    • Секс знакомства в городе Объявление 79698266730 — 24.02.2020 — Телефон +79X9 511-12-66
    • Секс по скайпу Объявление 79281267628 — 14.05.2020 — Телефон +79X7 233-10-25
    • Знакомства по скайпу порно Объявление 79535036644 — 06.08.2019 — Телефон +79X9 605-38-18
    • Знакомство секс скайп Объявление 79747480414 — 26.03.2020 — Телефон +79X1 695-60-75
    • Футфетиш для прекрасных дам Объявление 79184444813 — 03.03.2020 — Телефон +79X5 217-27-78
    • Знакомства семейных пар Объявление 79874085046 — 16.04.2020 — Телефон +79X1 805-89-72
    • Девочка 23 года Объявление 79235191357 — 22.03.2020 — Телефон +79X2 546-64-48
    • Путана РУ Объявление 79446963074 — 11.11.2019 — Телефон +79X4 324-33-38
    • Ищу любовницу для регулярного секса Объявление 79133734391 — 11.09.2019 — Телефон +79X8 409-48-96
    • Дорогие проститутки Объявление 79174351233 — 22.12.2019 — Телефон +79X4 966-95-14
    • Ищу секс по телефону Объявление 79531771390 — 25.03.2020 — Телефон +79X5 382-12-43
    • Номер телефона девушек знакомства Объявление 79273601954 — 02.02.2020 — Телефон +79X8 338-34-69
    • Собираю свинг-вечеринку Объявление 79202885901 — 11.04.2020 — Телефон +79X9 326-38-99
    • Хочу женщину для интима Объявление 79393274078 — 16.08.2019 — Телефон +79X4 956-90-68
    • Заняться виртуальным сексом Объявление 79463846992 — 18.09.2019 — Телефон +79X7 461-32-71
    • Беременная БИ ищет себе подружку Объявление 79313160489 — 21.07.2019 — Телефон +79X2 727-30-70
    • Ищу девушку или женщину для секса Объявление 79578606674 — 02.01.2020 — Телефон +79X2 842-86-24
    • Позову в гости секс 69 Объявление 79612847018 — 13.06.2019 — Телефон +79X8 520-31-28
    • Секс не коммерция Объявление 79567776473 — 11.07.2019 — Телефон +79X1 974-63-27
    • Ищу свой член Объявление 79194394973 — 09.06.2019 — Телефон +79X6 120-49-63
    • Семейная пара, любим экспериментировать 😉 Объявление 79635669760 — 31.10.2019 — Телефон +79X4 153-37-63
    • Секс за Деньги Объявление 79710118769 — 11.12.2019 — Телефон +79X2 151-41-19
    • Хочу познакомиться с девочкой Объявление 79123152871 — 04.06.2019 — Телефон +79X2 129-64-16
    • Куни предложения от девушек Объявление 79894577895 — 08.09.2019 — Телефон +79X1 456-25-42
    • Девушки хотят Объявление 79501966975 — 30.10.2019 — Телефон +79X9 734-72-16
    • Любвеобильная девушка Объявление 79391942418 — 12.09.2019 — Телефон +79X8 818-16-60
    • Знакомства для секса номер телефона Объявление 79642302459 — 19.01.2020 — Телефон +79X2 333-67-99
    • Очень хочу секс Объявление 79244500542 — 01.04.2020 — Телефон +79X1 564-33-45
    • Красивые шлюхи Объявление 79511206531 — 19.04.2020 — Телефон +79X8 206-23-26
    • Романтический вечер хочу Объявление 79446479881 — 14.09.2019 — Телефон +79X1 423-58-27
    • Голые русские девушки Объявление 79114608497 — 07.02.2020 — Телефон +79X2 866-17-18
    • Вызвать девушку на дом Объявление 79670207832 — 15.11.2019 — Телефон +79X7 419-31-30
    • Найти девушек для серьезных отношений Объявление 79866139829 — 17.09.2019 — Телефон +79X3 984-80-48
    • Rusdosug проститутки Объявление 79790288078 — 06.09.2019 — Телефон +79X9 451-65-89
    • Ищу девушку для секса Объявление 79832675196 — 07.02.2020 — Телефон +79X6 214-79-85
    • Знакомство рядом со мной Объявление 79655913555 — 16.08.2019 — Телефон +79X8 598-57-67
    • Женщины которые хотят секса Объявление 79345121139 — 20.01.2020 — Телефон +79X5 330-88-59
    • Интим знакомства по фото Объявление 79487521646 — 10.07.2019 — Телефон +79X3 254-59-36
    • Частные секс знакомства по телефону Объявление 79474264458 — 15.10.2019 — Телефон +79X7 344-14-49
    • Язычок для милых дам Объявление 79248160975 — 07.04.2020 — Телефон +79X8 396-75-38
    • Девушка ищет парня для серьезных отношений Объявление 79531702041 — 16.08.2019 — Телефон +79X7 765-69-35
    • Поиск для женщин для секса Объявление 79447007596 — 22.10.2019 — Телефон +79X1 161-32-46
    • Порно знакомства по телефону Объявление 79798376758 — 13.02.2020 — Телефон +79X2 839-64-92
    • Секс знакомства доска Объявление 79508972105 — 29.12.2019 — Телефон +79X1 190-31-94
    • Dosug проститутки Объявление 79538340832 — 13.12.2019 — Телефон +79X7 855-40-47
    • Пьяные голые девушки Объявление 79253843931 — 18.01.2020 — Телефон +79X3 171-41-69
    • Девушки по вызову Объявление 79796391769 — 01.11.2019 — Телефон +79X5 838-29-19
    • Интим девушки бесплатно Объявление 79610518112 — 13.07.2019 — Телефон +79X7 631-64-20
    • Знакомства бесплатно Объявление 79433654892 — 30.05.2020 — Телефон +79X3 930-23-47
    • Проститутки дорого Объявление 79347078203 — 21.05.2020 — Телефон +79X9 694-21-92
    • Знакомства с девушками для секса Объявление 79189103389 — 02.08.2019 — Телефон +79X7 175-81-78
    • Секс с маленькой девушкой Объявление 79753831901 — 11.06.2019 — Телефон +79X8 460-32-18
    • Просто секс без имен и обязательств Объявление 79196523193 — 28.06.2019 — Телефон +79X9 742-63-57
    • Знакомства и области Объявление 79389462339 — 12.08.2019 — Телефон +79X4 637-56-35
    • Объявление ищу любовника Объявление 79742848920 — 23.05.2020 — Телефон +79X5 541-22-56
    • Замужняя ищет любовника Объявление 79340490278 — 14.08.2019 — Телефон +79X8 714-92-20
    • Секс оральный Объявление 79331931891 — 11.05.2020 — Телефон +79X6 951-48-59
    • Секс первый раз девушки Объявление 79216581397 — 27.04.2020 — Телефон +79X4 120-51-35
    • Проститутки цены Объявление 79747081826 — 27.10.2019 — Телефон +79X3 403-56-98
    • Она ищет ее Объявление 79442782537 — 20.11.2019 — Телефон +79X5 394-66-15
    • Девушки с номерами телефонов Объявление 79876501080 — 28.08.2019 — Телефон +79X3 227-86-21
    • Трахнуть женщину Объявление 79602428235 — 21.05.2020 — Телефон +79X3 951-35-51
    • Принудительный куни Объявление 79113812085 — 23.12.2019 — Телефон +79X2 523-23-81
    • Бесплатные знакомства для секса Объявление 79473904627 — 28.05.2020 — Телефон +79X1 351-14-44
    • Хочу познакомится замужняя Объявление 79847016366 — 14.04.2020 — Телефон +79X3 221-31-52
    • Высосу из тебя всю сперму Объявление 79496891557 — 09.10.2019 — Телефон +79X2 966-23-18
    • Знакомства доска объявлений с фото Объявление 79713621629 — 16.10.2019 — Телефон +79X5 146-88-22
    • Секс девушка красивая попа Объявление 79887680458 — 05.01.2020 — Телефон +79X5 183-38-92
    • Дам отлизать Объявление 79828888865 — 07.12.2019 — Телефон +79X5 764-10-33
    • Хочешь отдохнуть? Объявление 79629660753 — 04.07.2019 — Телефон +79X8 267-75-57
    • Проститутка самые Объявление 79409107283 — 29.11.2019 — Телефон +79X3 345-32-21
    • Love вирт чат Объявление 79622950262 — 24.11.2019 — Телефон +79X2 907-44-66
    • Познакомиться с девушкой без регистрации Объявление 79485266936 — 27.01.2020 — Телефон +79X3 818-27-72
    • Девушка ищет девушку знакомства Объявление 79534977923 — 02.09.2019 — Телефон +79X1 627-11-82
    • Девушки ню Объявление 79864017610 — 24.03.2020 — Телефон +79X9 961-22-52
    • Женщины знакомства фото Объявление 79461849027 — 09.06.2019 — Телефон +79X6 218-97-82
    • Доски знакомств Объявление 79626732501 — 28.03.2020 — Телефон +79X9 304-65-73
    • Госпожа вирт по телефону Объявление 79509354056 — 04.11.2019 — Телефон +79X2 817-78-53
    • Дать объявление о знакомстве Объявление 79750383773 — 25.02.2020 — Телефон +79X6 734-72-49
    • Секс знакомства с богатыми дамами Объявление 79611103306 — 11.03.2020 — Телефон +79X7 589-37-74
    • Девушка ищет парня для вирта Объявление 79552611581 — 11.04.2020 — Телефон +79X3 249-92-61
    • Девушка ищет секс Объявление 79448436087 — 07.12.2019 — Телефон +79X3 219-79-69
    • Сегодня, завтра. Хочу выпить и хорошего секса Объявление 79160045909 — 01.04.2020 — Телефон +79X1 920-61-96
    • Женщины ищут секс Объявление 79516409682 — 28.04.2020 — Телефон +79X1 255-53-27
    • Ищу привлекательного самца для регулярного секса Объявление 79373954057 — 13.07.2019 — Телефон +79X3 832-58-99
    • Познакомиться с дамой Объявление 79372012328 — 27.01.2020 — Телефон +79X3 330-73-84
    • Пара свинг знакомства Объявление 79715505722 — 19.10.2019 — Телефон +79X1 838-34-32
    • Хочу виртуального секса Объявление 79425053105 — 07.07.2019 — Телефон +79X8 368-15-34
    • Знакомства за Объявление 79271191775 — 13.09.2019 — Телефон +79X1 111-19-46
    • Хочу отсосать мужчине и секса Объявление 79717398466 — 24.11.2019 — Телефон +79X7 211-75-92
    • Ищу девушку, пару Ж+Ж, без коммерции Объявление 79574464676 — 05.09.2019 — Телефон +79X5 145-21-44
    • Минет в авто сегодня Объявление 79313217818 — 22.02.2020 — Телефон +79X4 661-93-31
    • Ищу секс партнёршу на каникулы Объявление 79251098333 — 11.02.2020 — Телефон +79X1 481-95-90
    • Досуг индивидуалки Объявление 79131828630 — 24.04.2020 — Телефон +79X2 677-40-60
    • Научите правильно и качественно лизать Объявление 79679804347 — 10.01.2020 — Телефон +79X7 200-30-97
    • Пара ищет пару Объявление 79318226217 — 25.08.2019 — Телефон +79X3 732-22-30
    • Найти номера девушек для знакомств Объявление 79609511361 — 29.03.2020 — Телефон +79X2 563-80-31
    • Знакомства женщина ищет мужчину Объявление 79306362430 — 16.02.2020 — Телефон +79X9 722-90-97
    • Секс знакомства с фотками Объявление 79874567224 — 13.02.2020 — Телефон +79X2 427-84-17
    • Знакомство с номерами телефонов Объявление 79237632491 — 04.08.2019 — Телефон +79X6 149-29-43
    • Даме куни, пиши Объявление 79540522021 — 03.09.2019 — Телефон +79X1 804-26-27
    • Ищу красивую девушку для секса Объявление 79775983301 — 26.03.2020 — Телефон +79X4 840-24-19
    • Знакомства доска объявлений Объявление 79882800928 — 05.01.2020 — Телефон +79X7 535-73-63
    • Бесплатные проститутки Объявление 79152285086 — 27.04.2020 — Телефон +79X5 663-74-67
    • Молодая девушка 18 лет ищет парня для секса Объявление 79143652200 — 21.11.2019 — Телефон +79X5 767-42-63
    • Секс без обязательств телефон Объявление 79541606230 — 07.02.2020 — Телефон +79X4 348-23-81
    • Проститутки Объявление 79600874278 — 13.10.2019 — Телефон +79X3 534-79-70
    • 35 лет, ищу девушку Объявление 79559631760 — 25.03.2020 — Телефон +79X4 394-64-45
    • Секс вечеринки Объявление 79785608109 — 18.10.2019 — Телефон +79X2 577-81-99
    • Секс знакомства VK Объявление 79286172191 — 14.05.2020 — Телефон +79X7 686-31-12
    • Ищу парня для потрахушек Объявление 79615434901 — 17.10.2019 — Телефон +79X1 399-62-38
    • Найти женщину для интимных встреч Объявление 79116638728 — 06.12.2019 — Телефон +79X3 474-63-67
    • Ищу одинокую женщину Объявление 79468056099 — 02.08.2019 — Телефон +79X2 705-42-53
    • Вирт секс взаимный Объявление 79695617029 — 15.01.2020 — Телефон +79X3 736-13-12
    • Чат для взрослых Объявление 79679437510 — 09.01.2020 — Телефон +79X2 114-39-80
    • Где можно познакомиться для секса Объявление 79813747480 — 20.02.2020 — Телефон +79X1 947-43-42
    • Интим связи в городе Объявление 79790132149 — 20.07.2019 — Телефон +79X7 127-22-24
    • Знакомства с девушками для брака Объявление 79584162587 — 25.01.2020 — Телефон +79X9 905-51-68
    • Ищу семейную пару Объявление 79303030991 — 15.04.2020 — Телефон +79X9 752-96-93
    • Ищу девушку бесплатная Объявление 79685232362 — 18.08.2019 — Телефон +79X5 248-39-33
    • Частные объявления от женщин секс Объявление 79883443099 — 21.05.2020 — Телефон +79X9 650-30-36
    • Ищу девушку или женщину (не полную) для секса Объявление 79454565585 — 10.09.2019 — Телефон +79X1 102-82-48
    • Зрелые проститутки фото Объявление 79116527910 — 22.09.2019 — Телефон +79X4 140-32-79
    • Раб ищет себе хозяина. Объявление 79681068123 — 14.06.2019 — Телефон +79X1 581-29-88
    • Ищу девушку номер телефона Объявление 79774392218 — 28.03.2020 — Телефон +79X4 315-44-78
    • Свинг вечеринка Объявление 79739029053 — 06.03.2020 — Телефон +79X5 136-45-14
    • Найти женщину для встреч Объявление 79422124076 — 12.03.2020 — Телефон +79X8 653-20-44
    • Знакомства со взрослыми для секса Объявление 79804031811 — 04.03.2020 — Телефон +79X2 818-85-73
    • Мужчины ищут женщину для серьезных отношений Объявление 79579735613 — 21.01.2020 — Телефон +79X9 175-14-67
    • Служба знакомств по телефону Объявление 79799680721 — 29.12.2019 — Телефон +79X8 529-28-29
    • Секс, куни, минет Объявление 79608514086 — 11.08.2019 — Телефон +79X9 953-50-47
    • Секс с двумя мужиками Объявление 79596270370 — 11.07.2019 — Телефон +79X7 300-51-54
    • Женщина возраста Объявление 79873631792 — 19.02.2020 — Телефон +79X9 641-78-12
    • Сделать куни за деньги Объявление 79247231430 — 22.12.2019 — Телефон +79X7 930-87-90
    • Услуги индивидуалок Объявление 79582870538 — 08.12.2019 — Телефон +79X3 716-55-34
    • Девушка познакомится для секса Объявление 79854339272 — 16.06.2019 — Телефон +79X3 268-77-89
    • Серьезная служба знакомств бесплатно Объявление 79833764523 — 01.05.2020 — Телефон +79X9 852-27-47
    • Для секс знакомств без регистрации бесплатно Объявление 79458285268 — 05.05.2020 — Телефон +79X8 240-73-78
    • Быстрое знакомства без регистрации Объявление 79208635613 — 07.11.2019 — Телефон +79X9 395-42-76
    • Порно секс девушки Объявление 79607011725 — 04.11.2019 — Телефон +79X3 384-13-50
    • Ищу небрезгливую женщину Объявление 79187992541 — 14.09.2019 — Телефон +79X9 641-37-64
    • Девушка секс Объявление 79370389705 — 24.12.2019 — Телефон +79X3 497-26-52
    • Секс бесплатно Объявление 79375251652 — 17.02.2020 — Телефон +79X6 517-62-61
    • Проститутки дорого Объявление 79873709245 — 30.09.2019 — Телефон +79X2 464-41-61
    • Партнера для секса Объявление 79336618794 — 09.07.2019 — Телефон +79X6 289-20-78
    • Женщины для секса на ночь Объявление 79662141897 — 28.02.2020 — Телефон +79X9 390-78-67
    • Из рук в руки объявления знакомства Объявление 79615101554 — 22.12.2019 — Телефон +79X9 233-37-80
    • Красивые проститутки Объявление 79866963058 — 28.06.2019 — Телефон +79X4 572-63-17
    • Знакомства для серьезных отношений Объявление 79241790489 — 14.09.2019 — Телефон +79X5 968-32-47
    • Роковая развратница ждет своего котенка Объявление 79562207166 — 20.04.2020 — Телефон +79X4 769-80-79
    • Серьезные знакомства Объявление 79503051038 — 07.07.2019 — Телефон +79X9 960-52-24
    • Найти секс рабыню Объявление 79500655382 — 04.08.2019 — Телефон +79X7 532-59-90
    • Девушки с номерами Объявление 79394422190 — 01.04.2020 — Телефон +79X9 707-59-84
    • Познакомлюсь с женщиной за 40 Объявление 79406459455 — 27.11.2019 — Телефон +79X4 236-81-65
    • Знакомства свингеров Объявление 79554899046 — 14.08.2019 — Телефон +79X6 828-35-45
    • Знакомства для секса свингеры Объявление 79778821569 — 23.05.2020 — Телефон +79X6 965-73-26
    • Есть пассы, ищу Объявление 79311860227 — 04.12.2019 — Телефон +79X3 579-98-22
    • Секс объявления Объявление 79699684889 — 22.12.2019 — Телефон +79X1 707-24-35
    • Знакомства онлайн Объявление 79268165914 — 30.06.2019 — Телефон +79X9 971-72-73
    • Лесби Объявление 79283226287 — 14.02.2020 — Телефон +79X7 467-48-13
    • Бесплатно досуг Объявление 79233819217 — 26.04.2020 — Телефон +79X3 941-25-29
    • Знакомства анкеты Объявление 79818523611 — 09.01.2020 — Телефон +79X1 702-17-37
    • Проститутка за 1000 руб Объявление 79784899907 — 03.08.2019 — Телефон +79X8 791-43-67
    • Реальные бесплатные знакомства Объявление 79213120331 — 19.03.2020 — Телефон +79X4 713-47-17
    • Флирт Объявление 79402927071 — 03.03.2020 — Телефон +79X7 989-57-46
    • Для секс ночь Объявление 79620057312 — 06.09.2019 — Телефон +79X6 201-62-25
    • Оральные ласки девушке Объявление 79160601588 — 17.03.2020 — Телефон +79X3 581-71-11
    • Куннилингус доска объявлений Объявление 79882071609 — 09.01.2020 — Телефон +79X3 420-80-31
    • Секс объявления от женщин Объявление 79631587028 — 09.07.2019 — Телефон +79X4 631-86-48
    • Ищу девушку знакомства телефон номер Объявление 79438797193 — 25.12.2019 — Телефон +79X2 633-15-60
    • Встреча с мужественным мужчиной Объявление 79750441794 — 20.03.2020 — Телефон +79X1 983-41-68
    • Никогда не делала минет, кто научит? Объявление 79445068392 — 14.08.2019 — Телефон +79X3 462-78-60
    • Интимные знакомства для секса Объявление 79309073827 — 18.08.2019 — Телефон +79X9 175-92-31
    • Шлюхи города Объявление 79595486779 — 11.11.2019 — Телефон +79X3 174-42-69
    • Семейная пара для интима Объявление 79779946206 — 03.05.2020 — Телефон +79X1 904-27-47
    • Хочу секса каждый день Объявление 79134258866 — 27.10.2019 — Телефон +79X2 216-20-98
    • Ищу порно Объявление 79499543518 — 22.12.2019 — Телефон +79X1 143-12-41
    • Проститутка город Объявление 79887641718 — 22.05.2020 — Телефон +79X3 261-13-62
    • Вирт знакомства скайпе Объявление 79643271378 — 05.05.2020 — Телефон +79X9 622-30-97
    • Чат для парней Объявление 79652655758 — 30.06.2019 — Телефон +79X3 698-66-82
    • Женщину для секса без обязательств Объявление 79237062291 — 15.08.2019 — Телефон +79X1 304-46-74
    • Ищу девушку для совместного времяпровождения Объявление 79701585675 — 14.02.2020 — Телефон +79X2 809-94-64
    • Женщины знакомства Объявление 79328284695 — 19.11.2019 — Телефон +79X2 360-80-15
    • Ищу девушку для секса Объявление 79273113242 — 02.03.2020 — Телефон +79X9 154-61-32
    • Свинг вечеринки Объявление 79391655635 — 23.11.2019 — Телефон +79X1 140-79-97
    • Познакомиться по номеру телефона Объявление 79868659793 — 07.06.2019 — Телефон +79X5 695-29-74
    • Найти госпожу БДСМ Объявление 79732208099 — 09.09.2019 — Телефон +79X5 546-37-82
    • Преподаватель научит своим язычком Объявление 79444761048 — 23.08.2019 — Телефон +79X8 674-37-63
    • Бабы ищут секс Объявление 79729646802 — 09.10.2019 — Телефон +79X5 307-48-37
    • Познакомлюсь для секса номер телефона Объявление 79507582559 — 15.12.2019 — Телефон +79X6 806-25-78
    • Приеду или Приглашу девушку или пару МЖ Объявление 79711228670 — 11.12.2019 — Телефон +79X2 178-44-49
    • Знакомства с девушками Объявление 79178263012 — 10.10.2019 — Телефон +79X1 496-48-77
    • Порно Объявление 79316940216 — 06.04.2020 — Телефон +79X5 609-30-83
    • Женщина ищет секс мужчину Объявление 79743305237 — 21.02.2020 — Телефон +79X7 977-97-66
    • Анкеты девушек с телефонами Объявление 79418001355 — 08.12.2019 — Телефон +79X3 772-97-51
    • Познакомиться без регистрации для секса Объявление 79818601473 — 04.02.2020 — Телефон +79X8 650-53-52
    • Секс объявление Объявление 79388419071 — 21.10.2019 — Телефон +79X7 535-51-95
    • Транс секс Объявление 79577556587 — 29.04.2020 — Телефон +79X4 194-88-74
    • Госпожа интим Объявление 79425230126 — 27.12.2019 — Телефон +79X4 285-60-39
    • Секс объявления с номерами Объявление 79300286360 — 01.04.2020 — Телефон +79X9 997-65-54
    • Частные предложения интима Объявление 79768154283 — 12.05.2020 — Телефон +79X6 817-59-42
    • Проститутки проверенные фото Объявление 79480061557 — 12.05.2020 — Телефон +79X5 192-93-58
    • Секс знакомства мужчины Объявление 79303210542 — 19.05.2020 — Телефон +79X4 953-95-45
    • Знакомства хочу куни Объявление 79560124136 — 19.02.2020 — Телефон +79X1 189-34-30
    • Секс объявления без регистрации Объявление 79427032433 — 02.07.2019 — Телефон +79X6 188-34-30
    • Приглашу к себе Объявление 79114977230 — 22.04.2020 — Телефон +79X1 266-68-29
    • Люблю оральные ласки и не только Объявление 79898400824 — 16.05.2020 — Телефон +79X8 992-10-67
    • РУ знакомства Объявление 79688293243 — 21.10.2019 — Телефон +79X9 937-19-53
    • Проститутки INTIMSTORY Объявление 79220168502 — 25.12.2019 — Телефон +79X3 250-40-51
    • Секс девушки без комплексов Объявление 79894328950 — 18.03.2020 — Телефон +79X4 316-25-77
    • Ищу секс с семейной парой Объявление 79257651067 — 01.11.2019 — Телефон +79X8 744-45-18
    • Научите правильно и качественно лизать Объявление 79311520065 — 12.12.2019 — Телефон +79X5 568-39-41
    • Девушки только для секса Объявление 79413057039 — 17.01.2020 — Телефон +79X3 496-75-58
    • Семейная пара ищет девушку или женщину Объявление 79425569692 — 30.05.2020 — Телефон +79X4 952-39-69
    • Съем девушек Объявление 79641030289 — 01.12.2019 — Телефон +79X2 989-81-16
    • Ищу мужчину) Объявление 79191848337 — 12.08.2019 — Телефон +79X4 780-83-31
    • Ищу девушку, женщину Объявление 79570874795 — 21.07.2019 — Телефон +79X8 112-91-11
    • Порно женщины знакомства Объявление 79256898516 — 01.11.2019 — Телефон +79X2 632-91-43
    • Познакомлюсь для секса номер телефона Объявление 79265607100 — 25.09.2019 — Телефон +79X4 636-78-18
    • Голые девушки лет фото Объявление 79810330587 — 26.02.2020 — Телефон +79X8 490-81-15
    • Ищу мужчину для приятного время проведения Объявление 79557085595 — 28.05.2020 — Телефон +79X5 915-56-17
    • Секс без обязательств Объявление 79159491711 — 24.12.2019 — Телефон +79X8 920-39-97
    • Знакомства секс в России Объявление 79787951011 — 01.09.2019 — Телефон +79X7 728-19-77
    • Замужняя знакомства Объявление 79537682004 — 23.12.2019 — Телефон +79X3 574-74-41
    • Знакомства для взрослых без регистрации для встреч Объявление 79320630235 — 14.06.2019 — Телефон +79X8 126-96-50
    • Девушка ищет раба Объявление 79337562661 — 10.11.2019 — Телефон +79X5 295-73-26
    • Интим знакомства частные объявления Объявление 79308674425 — 08.10.2019 — Телефон +79X9 958-78-69
    • Разовые отношения ищу Объявление 79184817612 — 26.11.2019 — Телефон +79X9 545-84-94
    • Настоящий секс Объявление 79405706318 — 04.05.2020 — Телефон +79X2 332-94-56
    • Красивые девушки желающие познакомиться Объявление 79447339555 — 28.08.2019 — Телефон +79X7 538-11-58
    • Хочу женщина познакомиться Объявление 79610333074 — 06.06.2019 — Телефон +79X3 737-50-79
    • Минет сегодня Объявление 79692621432 — 22.01.2020 — Телефон +79X5 945-16-79
    • Найти госпожу Объявление 79537989064 — 25.10.2019 — Телефон +79X6 275-23-73
    • Я хочу секс бесплатно Объявление 79811169455 — 05.07.2019 — Телефон +79X8 932-50-68
    • Скромная татарочка познакомлюсь для приятных шалостей Объявление 79586813326 — 18.07.2019 — Телефон +79X7 716-80-96
    • Госпожа развратница! Объявление 79145245344 — 02.09.2019 — Телефон +79X6 168-50-12
    • Два парня ищут двух девушек. Для хорошего отдыха Объявление 79592425828 — 25.02.2020 — Телефон +79X1 275-25-59
    • Знакомства без регистрации с фото Объявление 79846847462 — 29.02.2020 — Телефон +79X3 545-98-92
    • Сауна с девушкой Объявление 79621186444 — 31.01.2020 — Телефон +79X9 483-15-45
    • Секс знакомства для секса Объявление 79727225713 — 01.01.2020 — Телефон +79X1 193-31-66
    • Ищу женщину Объявление 79591722818 — 22.06.2019 — Телефон +79X7 128-43-93
    • Красотка ищет горячего парня Объявление 79806176457 — 19.04.2020 — Телефон +79X6 923-54-74
    • Частные объявления об интиме Объявление 79233982622 — 28.01.2020 — Телефон +79X4 532-15-25
    • Частные объявления от девушек секс Объявление 79505424935 — 22.12.2019 — Телефон +79X4 113-64-79
    • Интимные знакомства для секса Объявление 79600697892 — 15.07.2019 — Телефон +79X3 933-58-99
    • Частные объявления минет за Деньги Объявление 79587217809 — 29.05.2020 — Телефон +79X3 656-46-26
    • Ищу девочку / женщину Объявление 79124774560 — 21.02.2020 — Телефон +79X5 845-84-46
    • Секс за деньги Объявление 79787555265 — 06.04.2020 — Телефон +79X1 834-32-69
    • Толстушка знакомства с телефоном Объявление 79333089209 — 22.08.2019 — Телефон +79X4 996-35-77
    • Я хочу познакомится девушкой Объявление 79317770919 — 26.09.2019 — Телефон +79X5 432-90-89
    • Проститутки грузинки Объявление 79403773104 — 16.12.2019 — Телефон +79X1 541-52-99
    • Кто даст полизать Объявление 79331343879 — 20.05.2020 — Телефон +79X8 539-44-39
    • Орал секс Объявление 79541964386 — 04.01.2020 — Телефон +79X1 557-38-72
    • Замужняя ищет любовника Объявление 79657809537 — 31.03.2020 — Телефон +79X5 675-68-37
    • Секс знакомства бесплатно Объявление 79497096581 — 04.04.2020 — Телефон +79X6 787-94-53
    • Знакомства для секса с полными девушками Объявление 79322367276 — 19.10.2019 — Телефон +79X3 679-80-75
    • Секс знакомства 15 Объявление 79171601171 — 10.02.2020 — Телефон +79X9 739-57-81
    • Номера телефонов девушек для секса Объявление 79115401789 — 27.10.2019 — Телефон +79X9 419-85-20
    • Объявления женщин для куннилингуса Объявление 79123487115 — 05.02.2020 — Телефон +79X5 487-92-20
    • Секс знакомства без обязательств ВКонтакте Объявление 79313943775 — 20.01.2020 — Телефон +79X8 706-63-15
    • Секс девушка сверху Объявление 79677095113 — 14.12.2019 — Телефон +79X8 740-64-45
    • Познакомлюсь с девушкой для оральных ласк Объявление 79732762205 — 20.11.2019 — Телефон +79X3 583-98-74
    • Секс знакомства для вирта Объявление 79867438201 — 17.11.2019 — Телефон +79X2 721-69-31
    • Проститутки по районам Объявление 79572564116 — 27.09.2019 — Телефон +79X3 981-56-70
    • Ищу себе мамочку для секса Объявление 79674003683 — 12.03.2020 — Телефон +79X2 812-58-35
    • Молодая Госпожа ищет раба Объявление 79878695273 — 09.03.2020 — Телефон +79X2 851-85-30
    • Познакомлюсь с девушкой без регистрации Объявление 79450327951 — 18.07.2019 — Телефон +79X6 142-76-99
    • Порно видео русских девушек Объявление 79267438596 — 13.12.2019 — Телефон +79X3 193-23-11
    • Женщины ищут секс за Деньги Объявление 79717321978 — 12.04.2020 — Телефон +79X4 425-21-24
    • Девушка Ищу парня для получения интим фото Объявление 79774112844 — 29.08.2019 — Телефон +79X8 787-72-56
    • Я дам тебе обалденный оргазм Объявление 79863351783 — 16.11.2019 — Телефон +79X8 235-92-40
    • Видеочат без регистрации Объявление 79519570081 — 21.10.2019 — Телефон +79X1 247-40-47
    • Интим секс ВКонтактах Объявление 79605517597 — 29.02.2020 — Телефон +79X4 720-79-35
    • Проститутки с силиконовой грудью Объявление 79342663999 — 23.02.2020 — Телефон +79X2 946-69-12
    • Ищу девушку город Объявление 79371883691 — 05.02.2020 — Телефон +79X2 849-56-90
    • Онлайн знакомства Объявление 79319551247 — 09.07.2019 — Телефон +79X8 692-45-49
    • Познакомлюсь для интима Объявление 79212323677 — 26.04.2020 — Телефон +79X4 225-39-34
    • На одну ночь знакомства Объявление 79561624719 — 09.02.2020 — Телефон +79X5 205-47-53
    • Секс семейными парами Объявление 79196276842 — 09.11.2019 — Телефон +79X1 789-75-44
    • Хочу женщину для куни Объявление 79387523307 — 15.06.2019 — Телефон +79X7 622-86-86
    • Ищу общение с девушкой по телефону Объявление 79661904684 — 17.02.2020 — Телефон +79X9 188-70-26
    • Девушки, помогите лишиться девственности Объявление 79695095109 — 01.12.2019 — Телефон +79X1 668-13-16
    • Ищу пару/девушку Объявление 79650404657 — 05.09.2019 — Телефон +79X4 788-90-34
    • Хочу познакомиться с девушкой прямо сейчас Объявление 79289503814 — 07.01.2020 — Телефон +79X3 422-56-73
    • Объявления женщина ищет любовника Объявление 79737329145 — 11.02.2020 — Телефон +79X1 570-27-91
    • Ищу раскрепощённую девушку) Объявление 79301528066 — 17.06.2019 — Телефон +79X5 186-22-58
    • Самый сладкий куни Объявление 79516558716 — 19.06.2019 — Телефон +79X3 821-59-75
    • Свинг знакомства Объявление 79298686324 — 25.12.2019 — Телефон +79X3 517-23-56
    • Познакомится девушки Объявление 79539100264 — 30.08.2019 — Телефон +79X8 173-42-80
    • Я хочу знакомства с девушками Объявление 79651366968 — 28.02.2020 — Телефон +79X3 870-51-23
    • Знакомства секс услуги Объявление 79168186019 — 22.12.2019 — Телефон +79X4 154-23-15
    • Секс знакомство за Деньги Объявление 79642513848 — 29.09.2019 — Телефон +79X4 914-78-93
    • Заплачу за секс Объявление 79339309770 — 24.06.2019 — Телефон +79X9 538-54-58
    • Знакомства для свинга Объявление 79445661680 — 11.06.2019 — Телефон +79X6 293-26-12
    • Интим знакомства частные объявления Объявление 79851230231 — 19.06.2019 — Телефон +79X8 282-10-24
    • Для секса девушки Объявление 79836628961 — 01.01.2020 — Телефон +79X9 245-46-29
    • Не проходите мимо, удовлетворю Объявление 79843360909 — 02.11.2019 — Телефон +79X6 663-10-51
    • Секс видео 18+ Объявление 79199688756 — 01.10.2019 — Телефон +79X2 680-54-15
    • Знакомства бесплатно секс с фото Объявление 79803085922 — 10.03.2020 — Телефон +79X4 721-30-30
    • Женщины ищут секса бесплатно Объявление 79592699880 — 05.10.2019 — Телефон +79X4 622-83-42
    • Секс по телефону Объявление 79147336380 — 12.04.2020 — Телефон +79X1 705-49-28
    • Дам отлизать Объявление 79319243828 — 09.08.2019 — Телефон +79X2 150-10-22
    • Стану другом и любовником для БИ- дамы Объявление 79687448550 — 25.05.2020 — Телефон +79X2 549-59-99
    • Соска ищет парней Объявление 79668373082 — 23.05.2020 — Телефон +79X3 532-14-47
    • Знакомства секс за 50 лет Объявление 79288906210 — 10.04.2020 — Телефон +79X9 743-22-23
    • Реальные знакомства с номерами Объявление 79536680982 — 26.07.2019 — Телефон +79X2 972-80-58
    • Объявления секс за жилье Объявление 79525128623 — 20.08.2019 — Телефон +79X4 401-14-24
    • Ищу любовницу без регистрации Объявление 79756840602 — 11.04.2020 — Телефон +79X9 260-81-26
    • Знакомства с девушками БИ Объявление 79844276532 — 26.07.2019 — Телефон +79X2 674-43-38
    • Секс знакомство за деньги Объявление 79635872111 — 25.02.2020 — Телефон +79X9 217-31-56
    • Номера телефонов женщин Объявление 79347147795 — 23.11.2019 — Телефон +79X9 577-46-21
    • Частные проститутки Объявление 79158564123 — 01.06.2019 — Телефон +79X4 582-37-69
    • Девушки для секса с номерами телефонов Объявление 79222107076 — 17.05.2020 — Телефон +79X3 340-51-64
    • Проститутки индивидуалки от 1000 руб Объявление 79396550701 — 21.01.2020 — Телефон +79X8 502-46-26
    • Ради секса знакомства Объявление 79734998977 — 03.05.2020 — Телефон +79X2 704-87-53
    • Хочу встретиться с кавказским горячим парнем Живу в Объявление 79176110427 — 14.06.2019 — Телефон +79X4 409-83-52
    • Сделаю отличный минетик Объявление 79620910310 — 15.08.2019 — Телефон +79X9 759-35-31
    • Встречи свингер Объявление 79597259357 — 09.04.2020 — Телефон +79X8 926-93-18
    • Секс без обязательств с номером телефона Объявление 79441691101 — 14.01.2020 — Телефон +79X4 882-23-13
    • Хочу каждый день и побольше Объявление 79664801634 — 25.02.2020 — Телефон +79X8 250-78-94
    • Клуб знакомств свинг Объявление 79735882758 — 20.02.2020 — Телефон +79X5 750-15-74
    • Познакомлюсь с женщиной любящей куни Объявление 79243260850 — 23.12.2019 — Телефон +79X3 691-93-13
    • Девушки хотят бесплатного секса Объявление 79680080614 — 14.09.2019 — Телефон +79X1 740-84-11
    • Секс знакомства в твоем городе Объявление 79228295768 — 15.07.2019 — Телефон +79X5 985-31-97
    • Инцест знакомства Объявление 79529809898 — 05.02.2020 — Телефон +79X9 561-39-77
    • Люблю куни жду вас Объявление 79429724157 — 18.07.2019 — Телефон +79X3 563-85-79
    • Телефоны девушек которые хотят познакомиться Объявление 79276343860 — 27.09.2019 — Телефон +79X2 614-88-71
    • Ищу даму, которой нравится власть над женщинами Объявление 79262380885 — 19.02.2020 — Телефон +79X3 702-60-15
    • Взаимный Вирт Скайпе Объявление 79406088196 — 04.02.2020 — Телефон +79X2 985-91-42
    • Объявления для знакомства с номерами телефона Объявление 79401272976 — 06.07.2019 — Телефон +79X7 130-23-87
    • Секс услуги от пары Объявление 79271527180 — 05.02.2020 — Телефон +79X9 929-80-47
    • Любовь и секс Объявление 79770755194 — 25.12.2019 — Телефон +79X9 456-38-37
    • Познакомиться с женщиной Объявление 79834862578 — 30.04.2020 — Телефон +79X7 825-24-82
    • Интим встречи Объявление 79534867763 — 05.07.2019 — Телефон +79X5 846-24-82
    • Порно секс знакомства Объявление 79812103194 — 03.08.2019 — Телефон +79X8 472-27-63
    • Женщина хочет секса Объявление 79388119586 — 09.12.2019 — Телефон +79X9 642-96-43
    • БДСМ Объявление 79693459550 — 07.12.2019 — Телефон +79X3 424-97-60
    • Ищу разврата замужняя женщина Объявление 79363400306 — 12.09.2019 — Телефон +79X3 797-52-85
    • Досуг индивидуалки Объявление 79314057599 — 26.02.2020 — Телефон +79X8 417-34-22
    • Московские женщины знакомства без регистрации Объявление 79626637012 — 17.12.2019 — Телефон +79X4 841-19-83
    • Секс услуги Объявление 79817454790 — 27.03.2020 — Телефон +79X8 886-41-97
    • Люблю оральный секс больше всего Объявление 79413659212 — 08.08.2019 — Телефон +79X5 750-27-14
    • Секс по телефону не коммерция Объявление 79792649686 — 31.10.2019 — Телефон +79X4 481-94-60
    • Познакомиться с девушкой для серьезных отношений Объявление 79652911094 — 03.12.2019 — Телефон +79X4 836-63-53
    • Приятные знакомства Объявление 79326711182 — 06.09.2019 — Телефон +79X7 418-38-58
    • Секс услуги город Объявление 79112031807 — 22.12.2019 — Телефон +79X5 228-16-94
    • Забери меня к себе Объявление 79891169995 — 13.10.2019 — Телефон +79X2 544-24-53
    • Девушки фото порно Объявление 79820939605 — 02.11.2019 — Телефон +79X4 103-11-25
    • Объявления секс знакомств без регистрации Объявление 79780798858 — 08.07.2019 — Телефон +79X5 615-48-97
    • Индивидуалки на выезд Объявление 79847297139 — 05.06.2019 — Телефон +79X5 465-73-49
    • Бабы голые Объявление 79334972202 — 17.10.2019 — Телефон +79X5 302-66-58
    • Шлюхи армянки Объявление 79253353742 — 23.12.2019 — Телефон +79X5 596-83-96
    • Где найти девушку для куни Объявление 79837655594 — 16.02.2020 — Телефон +79X4 688-33-15
    • Молодой пасс для взрослых Объявление 79673447810 — 15.06.2019 — Телефон +79X8 337-52-69
    • Познакомлюсь с любящей ласки Объявление 79369616343 — 14.01.2020 — Телефон +79X4 824-48-66
    • Чаты знакомств для секса Объявление 79696939342 — 20.09.2019 — Телефон +79X2 929-41-64
    • Женщину или пару МЖ 35+ Объявление 79550712615 — 25.04.2020 — Телефон +79X1 487-66-68
    • Знакомиться с девушками без регистрации Объявление 79449152364 — 11.04.2020 — Телефон +79X9 873-66-36
    • Девушки 18 летние Объявление 79430912399 — 17.09.2019 — Телефон +79X8 260-15-32
    • Секс вокруг Объявление 79512059746 — 23.02.2020 — Телефон +79X8 376-43-33
    • Ищу лизунью, тебе это безумно нравится Объявление 79175504127 — 29.03.2020 — Телефон +79X2 938-14-19
    • Ты, да именно ты, давай переспим Объявление 79845823807 — 30.11.2019 — Телефон +79X7 812-11-80
    • Раскрепощённая девушка ищет знакомств Объявление 79147247479 — 06.08.2019 — Телефон +79X6 282-30-46
    • Симпатичная девушка хочет познакомиться с мужчиной Объявление 79785953045 — 21.06.2019 — Телефон +79X9 119-65-66
    • Ищу женщину для жизни Объявление 79733225265 — 20.06.2019 — Телефон +79X9 668-27-32
    • Номера проституток города Объявление 79527684903 — 28.04.2020 — Телефон +79X2 773-26-20
    • Знакомства без денег Объявление 79789560988 — 01.07.2019 — Телефон +79X8 591-18-55
    • Ищу девушку сексуальную Объявление 79400037411 — 12.04.2020 — Телефон +79X2 437-57-74
    • Девушки хотят Объявление 79650655760 — 18.11.2019 — Телефон +79X2 861-85-30
    • Девушка 20 лет хочет найти мужчину Объявление 79778020056 — 25.10.2019 — Телефон +79X6 953-68-45
    • Ищу девочку аккуратистку Объявление 79587244795 — 06.12.2019 — Телефон +79X8 713-77-52
    • Сведу с ума в постели, заласкаю все дырочки Объявление 79190730820 — 03.05.2020 — Телефон +79X6 765-82-61
    • Семейная пара, любим экспериментировать 😉 Объявление 79698527911 — 14.07.2019 — Телефон +79X1 646-90-92
    • Пара ищет пару порно Объявление 79285937083 — 28.06.2019 — Телефон +79X1 198-74-12
    • Номера девушек Объявление 79679512345 — 30.04.2020 — Телефон +79X5 539-91-93
    • Знакомства место встречи секс Объявление 79626592670 — 13.12.2019 — Телефон +79X2 803-96-46
    • проститутки кыргызские Объявление 79847670306 — 24.07.2019 — Телефон +79X3 178-80-55
    • Знакомства для секса с богатыми женщинами Объявление 79898354054 — 11.03.2020 — Телефон +79X2 810-66-45
    • Ищу достойного мужчину Объявление 79754447602 — 07.04.2020 — Телефон +79X4 606-96-96
    • Жёсткий секс и очень долгий Объявление 79650635259 — 16.07.2019 — Телефон +79X5 946-92-99
    • Ищу мужчину для вирта Объявление 79761628750 — 05.03.2020 — Телефон +79X5 299-67-70
    • Добрый день, ищу даму) Объявление 79162017815 — 24.04.2020 — Телефон +79X4 790-83-82
    • Как найти девушку для секса Объявление 79882878253 — 12.01.2020 — Телефон +79X7 792-47-67
    • Семейные пары для интима Объявление 79509729511 — 31.01.2020 — Телефон +79X9 828-46-93
    • Женщина желает познакомиться с мужчиной Объявление 79169774867 — 18.02.2020 — Телефон +79X3 531-40-28
    • Познакомлюсь для секса с женщиной 40 45 лет Объявление 79364464600 — 15.07.2019 — Телефон +79X9 569-94-32
    • Отели для пар Объявление 79205039965 — 07.04.2020 — Телефон +79X2 866-97-61
    • Знакомства с номерами телефонов девушек Объявление 79454525225 — 16.04.2020 — Телефон +79X1 500-21-48
    • Встречи куни Объявление 79597249320 — 20.11.2019 — Телефон +79X4 967-83-47
    • Секс знакомства без регистрации бесплатно сейчас Объявление 79133994863 — 13.04.2020 — Телефон +79X6 232-39-50
    • Реальные путаны Объявление 79719699344 — 13.01.2020 — Телефон +79X7 580-10-91
    • Ищу на постоянку Объявление 79576676344 — 26.01.2020 — Телефон +79X1 894-49-40
    • Девушка хочет найти парня Объявление 79186732211 — 26.05.2020 — Телефон +79X8 832-61-71
    • Чувственную девушку с сладкой киской Объявление 79727636490 — 04.06.2019 — Телефон +79X9 810-85-27
    • Шлюхи 1000 Объявление 79497878386 — 18.02.2020 — Телефон +79X5 709-97-37
    • Приеду или Приглашу девушку или пару МЖ Объявление 79666840581 — 27.09.2019 — Телефон +79X3 689-92-25
    • Приглашу сегодня на ночь женщину 35-45 лет Объявление 79664863763 — 03.06.2019 — Телефон +79X8 266-54-52
    • Желающие познакомиться Объявление 79430983376 — 10.10.2019 — Телефон +79X6 859-16-97
    • Возьму в ротик, устрою тебе праздник Объявление 79444376219 — 14.11.2019 — Телефон +79X2 104-81-38
    • Ищу зрелую женщину для секса Объявление 79712645511 — 08.10.2019 — Телефон +79X6 444-23-66
    • Телефоны женщин ищущих мужчин Объявление 79194780156 — 21.11.2019 — Телефон +79X8 369-23-95
    • Бесплатный секс номер телефона Объявление 79344072490 — 30.11.2019 — Телефон +79X1 592-72-28
    • Она ищет ее Объявление 79363016633 — 14.05.2020 — Телефон +79X4 959-35-66
    • Знакомства для куни Объявление 79328410925 — 12.02.2020 — Телефон +79X7 378-20-34
    • Тайные секс встречи Объявление 79199239839 — 28.11.2019 — Телефон +79X1 741-87-78
    • Снять девушку для секса Объявление 79392498279 — 13.11.2019 — Телефон +79X5 889-70-58
    • Со мной забудешь обо всем Объявление 79214413489 — 09.11.2019 — Телефон +79X8 554-36-14
    • Ищу женщину для секса на 1-2 раза Объявление 79796749552 — 19.01.2020 — Телефон +79X5 133-59-25
    • Знакомства для редких встреч Объявление 79398253068 — 15.07.2019 — Телефон +79X2 223-88-68
    • В сексе всё люблю Объявление 79157931053 — 02.07.2019 — Телефон +79X2 749-25-13
    • Проститутки фото Объявление 79175738990 — 29.07.2019 — Телефон +79X3 341-89-55
    • Знакомства на секс один два раза Объявление 79130599675 — 15.07.2019 — Телефон +79X2 482-44-63
    • Знакомства Объявление 79771147570 — 04.06.2019 — Телефон +79X2 885-25-15
    • Секс, можно с замужней Объявление 79454784087 — 02.08.2019 — Телефон +79X8 688-31-78
    • Секс девушки без комплексов Объявление 79709117688 — 19.05.2020 — Телефон +79X6 781-94-90
    • Познакомиться с женщиной для разовых Объявление 79108449038 — 04.05.2020 — Телефон +79X9 846-30-71
    • Проститутки мусульманки Объявление 79251308649 — 17.04.2020 — Телефон +79X7 735-67-50
    • Страпонесса Объявление 79809242876 — 05.12.2019 — Телефон +79X6 654-81-11
    • Объявления от женщин для встреч Объявление 79698372582 — 02.10.2019 — Телефон +79X1 681-95-39
    • Секс объявления семейных пар Объявление 79267628547 — 05.05.2020 — Телефон +79X3 967-84-28
    • Знакомство бесплатно Объявление 79275438750 — 21.06.2019 — Телефон +79X5 532-46-34
    • Сейчас секс знакомства Объявление 79467998543 — 14.08.2019 — Телефон +79X5 385-10-54
    • Знакомства бесплатно с номерами телефонов женщин Объявление 79175695529 — 23.10.2019 — Телефон +79X3 275-72-46
    • ВИП шлюхи Объявление 79175490985 — 05.01.2020 — Телефон +79X5 303-75-25
    • Без смс знакомства интим Объявление 79760694511 — 11.03.2020 — Телефон +79X3 867-31-11
      • 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6
    • Групповой секс
    • Новосокольники
    Карта сайта Copyright © 2020 krassula-elita.ru

    VK Mobile VK530 — мнения пользователей и отзывы

    с

    У меня был этот fone scince crimbo, его gr8, потому что все мои друзья любят его и все, кто видел его, тоже хотят его. Хотя всякий раз, когда я устанавливаю один из моих собственных изображений в качестве заставки, весь экран становится пятнистым и нечетким !! Если бы мне пришлось смириться с покупкой телефона снова, я бы все равно получил его !! : p p.s на всех рекламных объявлениях, которые я видел об этом телефоне, у всех них есть одна из своих фотографий на переднем дисплее. Как мне разместить там свою фотографию?
    подписал растерялся !!!

    к

    как отправить фото на адрес электронной почты

    К

    привет только что получил свой телефон от argos, мне очень понравился розовый, девчачий !!, тогда он работал нормально, потом я не мог получить сигнал, только поиск сети 4 2 дня, затем он работал нормально, что было нечетным
    Кто-нибудь знает, как отправлять фотографии на адрес электронной почты

    У меня было множество моих друзей, которые хотели этот телефон

    №

    у меня возникли проблемы с почтовым ящиком, потому что он просто выключился, когда я пошел 2 прочитал свои сообщения, но я взял его на vodafone, и они исправили проблему и установили последнее программное обеспечение на fone и его бета-версию, чем eva! У iv не было проблем с этим с тех пор, и они делают это бесплатно, поэтому, если у вас есть проблема, просто исправьте ее

    S

    Лиззи, я только что заменил свой vk530 на 3220, это Nokia, и он великолепен по сравнению с vk530.Они великолепны, и хотя они не такие женственные и красивые, как vk530, у них отличные функции и за половину цены vk530, если бы я не пошел на это в первую очередь!

    л

    Я купил этот телефон недавно для своей дочери, и она говорит, что он продолжает выключаться. Так или иначе, однажды ночью она вышла со своим m8s, и я увидел ее телефон, лежащий на полу, поэтому я взял его и посмотрел. полностью заряженный, я позвонил одной из ее подруг по этому поводу, и внезапно он разбился, он просто сработал, теперь я знаю, зачем ей нужен еще один мобильный телефон.Поздно вечером она пришла домой и сказала мне: «Мама, я хочу мобильный телефон 3220, потому что он крутой, и у моего m8 тоже есть такой, у него даже есть камера» Я все равно подумал, что это за модель хммммммммм.МА !!!!!!! !!! Ой, извините, я подумаю об этом …. КТО-нибудь ЗНАЕТ, ЧТО ДЕЛАЕТ 3220?
    СПАСИБО
    ЛИЗЗИ

    х

    с

    Я не могу сказать, что vk530 — это gd, но vk207i лучше, у него нет камеры, но она намного лучше, чем vk250

    С

    • Шантель
    • сообщение

    При покупке VK 530 выбор между практичностью и имиджем!

    Да, телефон великолепен, и мне нравятся все восхищенные комментарии, которые я получаю по этому поводу (у меня один в розовом!), Но нельзя отрицать, что у меня ТАКОЕ много проблем с ним!

    Когда я впервые купил его, он замерз через день и оставался таким около двух дней, поэтому мне пришлось забрать его и попросить замену.

    Мой новый телефон почти такой же плохой — несколько раз в день он дает сбой и не позволяет мне открыть папку «Входящие», «Исходящие» или черновики.

    Цвет часто искажается и становится отрицательным. Чтобы решить любую из этих проблем, вам нужно выключить и снова включить телефон.

    Телефон также зависает, затем включается и выключается примерно раз в день, а также зависает примерно на 5 минут, когда вы пытаетесь его выключить (все еще проигрывая музыку «до свидания»!)

    Иногда он также случайным образом вибрирует, обманывая вас, заставляя думать, что у вас есть сообщение!

    Однако, несмотря на все сказанное, я действительно люблю свой телефон! Когда он работает, это просто фантастика — и это, наверное, самый великолепный телефон, который вы можете купить!

    ?

    • Аноним
    • кв.м X

    Я испытал много — фактически большинство — проблем, перечисленных на этой странице, и, наконец, с меня хватило, когда каждый раз, когда я заходил в свой почтовый ящик, телефон выключался.Я отнес его обратно в магазин и заменил на более новый, обновленный с явно новым программным обеспечением, чтобы все это не происходило. Также новый телефон имеет большую батарею, поэтому работает дольше. И я должен сказать, что до сих пор он работал отлично. Если у вас возникли проблемы с мультимедийным сообщением, попробуйте получить настройки gprs из соответствующей сети. Кроме того, если ваша камера растягивает изображения, попробуйте изменить размер изображения в меню параметров! это сработало для меня! надеюсь, что это помогло некоторым людям!

    м


    Впервые в мире !!!

    Теперь у нас есть USB-кабели для передачи данных VK530 и программное обеспечение, позволяющее передавать полифонические рингтоны на телефон.

    Это единственный способ передать тональные сигналы на телефон, так как вы не можете получить их, позвонив одному из объявлений в газете !!

    см. Кабель. После поиска кабелей я нашел тот, который работает !!!

    У этих ребят есть ОТЛИЧНЫЙ кабель для передачи рингтонов на ВК 530 !!!!!!!!!!!!!!

    Получил сегодня мой, и это фантастика, у них даже есть зона для членов, где можно поиграть со всеми последними звуками 🙂

    http://www.fonefunshop.co.uk/datacables/vk.htm

    S

    У меня не было ни одной из этих проблем с этим телефоном, он был около 3 месяцев, но одно: кто-нибудь знает, как заставить его отправлять и получать сообщения с изображениями? Когда я пытаюсь, он говорит об ошибке gprs, нужно ли его включать или что-то в этом роде? пожалуйста, напишите мне, если вы знаете [email protected]

    TIA x

    ч

    , когда мне исполнилось 13 лет, я отчаянно хотел сиреневый мобильный телефон vk530, так как это мой любимый цвет! Когда я его получил, у меня не было проблем с ним, но я был немного разочарован, когда узнал, что вы не можете загружать рингтоны или изображения.я справился с этим. через некоторое время я обнаружил, что камера стала смешной, и растянул фотографии. когда я смотрел свои фотографии более 5 раз в день, цвета становились все смешными, и мне приходилось выключать свой телефон, а затем снова его включать. снова я преодолел это. затем, когда я пошел посмотреть свои сообщения, он сказал, что он провалился, поэтому я отключил его, а затем снова включил. Я особо не думал об этом. после этого я обнаружил, что мне не нравится тот факт, что он сломался через некоторое время после его использования. поэтому мы пошли забрать его, и они дали мне новый (снова сиреневый) и увидели, что он подешевел на 30 фунтов стерлингов !!! уже!!! вот через 4 месяца !!! У меня не было никаких проблем, кроме как сразу после того, как я его купил, цвета стали смешными.пока все было хорошо. это телефон gr8 для меня, просто то, что мне нужно, мне не нужен синий зуб или что-то еще яркое, я счастлив, пока могу писать и звонить человеку: P так что, если я хочу телефон, который делает все для вы, это не обрядовый телефон: D

    С

    Получил телефон на Рождество. Продолжал срабатывать, когда я пытался получить сообщение. Вернул его в магазин Vodaphone, в котором я купил его, но менеджер был очень груб и сказал, что у них не было никаких претензий к телефону !!! хотя у моего друга была одна, которая сломалась через неделю, и ее заменили (в том же магазине).Он был сброшен, он потерял весь контент, но с тех пор работает нормально.

    л

    я получил свой fone 4 christmas, и он превращается сам по себе, и теперь каждый раз, когда иду 2 захожу в почтовый ящик ma, он выключается, его действительно аноин, я иду 2, меняю его 2moroXXX

    К

    Привет, Миш, у тебя есть хорошие моменты. Я уверен, что многие из нас присоединятся к вам в вашем мнении. Как насчет того, чтобы написать Watchdog или Ассоциацию потребителей (www.which.net)?

    м

    Что ж, люди, все, что я могу сказать, это то, что когда я впервые держал этот телефон в руках, я хотел его УЖЕ !! он был настолько популярен, что каждый раз, когда я приходил за ним, его не было в наличии, и, ради бога, я не знаю, почему я не остановился на другом телефоне !!!! Сначала это был небольшой сон, но в следующие 2 недели у меня возникли проблемы.я получал фотографии, но теперь он решил остановиться и выдает знак ПОДОЖДИТЕ и вообще не загружается !! затем начали отправляться сообщения. как будто я просматриваю каждое сообщение, чтобы удалить его, а затем говорит ОШИБКА !! Я хочу знать лично, предназначен ли этот веб-сайт для людей, у которых есть вопросы и которым нужны ответы по этому телефону, тогда, черт возьми, помощь и ответы ?? Я хотел бы поговорить с компанией и спросить, почему они позволили сделать продукт и вывести его на публичный рынок, продавая его, но зная, что у него будет много проблем ???? им нужно разобраться в этом как можно скорее и быстро, чтобы исправить это, поскольку на кону и деньги, и деньги, поскольку я могу сказать вам, что сейчас ни один из моих товарищей, семьи или других людей никогда не купит или купит этот телефон или что-либо подобное.если бы кто-то мог связаться со мной и, черт возьми, сказать мне, почему и объяснить, как они могли бы решить проблему, они могли бы сделать многих людей счастливыми !!!!
    Я думаю, что этот телефон следует снять с продажи и вложить немного денег и пота, чтобы улучшить его и протестировать !!!! Я не могу поверить, что ведущая компания этого не сделает !!! Вот почему у крупных ведущих торговых марок, таких как vodaphone, orange или carphone store, есть хорошие представители, потому что они продают надежные мобильные телефоны !!!! так что если эта компания инвестирует, то она может щелкнуть в их руках, это БОЛЬШАЯ ПРОБЛЕМА !!! Просыпайтесь и ПРОВЕРЬТЕ РЕАЛЬНОСТЬ !! потому что этот мобильный телефон хорошо и верно показывает свою дату продажи !!!! ВСЕГДА СЛЫШАЛИ ОБ ОБНОВЛЕНИИ ?????????

    G

    Эй,
    Я купил свой VK530 на днях, и пока у меня не было серьезных проблем! Пальцы крепко скрещены !!!

    Для тех из вас, кто хочет продать — они хорошо продаются на ebay в настоящее время (около 80-115 фунтов стерлингов), и там также есть аксессуары (автомобильные зарядные устройства и кабели для разблокировки).

    Но кто-нибудь знает, где можно купить дата-кабель для функции PC-Sync ??

    Спасибо

    с

    Привет, люди, я купил маленькую фиолетовую, о которой тебе есть много поводов для стона, но есть еще много хороших вещей!
    хорошо сначала плохо:
    он выключается все время, в основном, когда я вхожу в свои сообщения, иногда я не могу принимать звонки (ничего общего с сигналом, потому что я поместил свою сим-карту в телефон своих друзей, и он работает нормально), я не могу получать графические сообщения вообще, очень короткие время работы от аккумулятора.
    хороших баллов:
    очень мило, камера нормального качества, не считая вытянутой картинки … зеркало спереди неплохое … lol.

    Мой совет всем, кто хочет купить фон, — не надо. Я заплатил 130 фунтов 2 месяца назад, и он уже упал до 100 фунтов. не позволяйте привлекательности и цене изображения убедить вас. это не та хорошо
    оценка из десяти: 4

    S

    Кто-нибудь знает, где можно взять еще один аккумулятор или какие-то другие аксессуары? Батарея хлам

    л

    ну, у меня дерьмовый розовый vk 530, и единственное, что в нем круто, это его розовый.У меня такая же проблема, как wen иногда писать сообщения, он удаляет то, что только что написал ive, поэтому я выключаю его, и кажется, что 2 снова работают. Также я не могу отправлять или получать сообщения с картинками, что тоже дерьмо, поэтому я собираюсь рассказать о проблемах парню, у которого я купил его. Совет, НЕ покупайте его. я даю это 3/10 xoxo

    Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

    Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

    Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

    • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
    • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
    • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
    • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
    • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

    Почему этому сайту требуются файлы cookie?

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

    Что сохраняется в файле cookie?

    Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

    Как правило, в cookie-файлах может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

    границ | Путь цАМФ как терапевтическая мишень при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях

    Введение

    Клетки должны уметь воспринимать и интегрировать бесчисленные внеклеточные и внутриклеточные сигналы и адаптировать свои клеточные функции.Вторичные мессенджеры служат в качестве инициирующих компонентов каскадов внутриклеточной передачи сигналов, которые передают сигналы клеточными мессенджерами, которые зависят от внеклеточных сигнальных молекул (1). Таким образом, вторые посланники служат для значительного усиления первоначального первого сигнала. Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) был первым обнаруженным внутриклеточным вторичным мессенджером действия внеклеточного лиганда (2). В иммунной системе цАМФ регулирует провоспалительную и противовоспалительную активность: препараты, повышающие внутриклеточные уровни цАМФ, снижают выработку провоспалительных медиаторов и увеличивают выработку противовоспалительных факторов в многочисленных иммунных клетках.Этот обзор направлен на то, чтобы пролить свет на различные процессы, на которые влияет цАМФ в иммунной системе, в отношении вариантов лечения заболеваний.

    Путь цАМФ

    Циклический аденозинмонофосфат, идентифицированный в 1957 г. (2) как первый внутриклеточный вторичный посредник действия внеклеточного лиганда, в настоящее время признан универсальным регулятором метаболизма и экспрессии генов во всех формах жизни (3). Семейство ферментов, называемых аденилатциклазами (AC), катализирует образование цАМФ из АТФ.У позвоночных AC включают девять мембраносвязанных изоформ и одну растворимую изоформу (4). AC различаются по распределению и экспрессии в процессе развития, и их регуляция сложна и специфична для изоферментов. В дополнение к экспрессии и активности AC гомеостаз цАМФ регулируется суперсемейством фосфодиэстераз (PDE), которые разрушают внутриклеточные циклические нуклеотиды. PDE включает более 100 вариантов ферментов, разделенных на 11 семейств (5) в зависимости от их структуры, специфичности и модуляции циклических нуклеотидов.Некоторые ФДЭ увеличивают свою активность в ответ на цАМФ, а цАМФ стимулирует синтез новой мРНК ФДЭ (6, 7), что приводит к возникновению петли обратной связи между уровнями цАМФ и активностью ФДЭ. Внося свой вклад в сложность пути, некоторые семейства ФДЭ являются строго цАМФ-специфичными (ФДЭ 4, 7 и 8), тогда как другие являются специфичными для циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) (ФДЭ 5, 6 и 9) (8, 9). ). Дополнительные семейства гидролизуют как цАМФ, так и цГМФ (ФДЭ 1, 2, 3, 10 и 11), устанавливая перекрестную регуляцию обоих путей с важными последствиями для применения фармакотерапевтических агентов, направленных на метаболизм циклических нуклеотидов (10, 11).

    В качестве второго мессенджера циклический AMP обслуживает несколько нисходящих путей. Наиболее заметно то, что он активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу A I (PKA) (12) (см. Рисунок 1). После связывания цАМФ с регуляторными субъединицами PKA диссоциирует на свои регуляторные и каталитические субъединицы, а каталитические субъединицы фосфорилируют специфические остатки Ser и Thr на многочисленных целевых белках, инициирующих последовательные сигнальные каскады, особенно в метаболизме питательных веществ (13).Кроме того, активированная цАМФ PKA связывает и фосфорилирует цАМФ-чувствительные факторы транскрипции, включая белок, связывающий элемент цАМФ-ответа (CREB), членов семейства белков модулятора цАМФ-чувствительного элемента / индуцибельного раннего репрессора цАМФ (CREM / ICER) (14) , активирующий фактор транскрипции-1 (ATF-1), NFκB и ядерные рецепторы (см. рисунок 1). Фосфорилированные CREB, CREM и ATF-1 взаимодействуют с коактиваторами транскрипции CREB-связывающим белком (CBP) и p300 при связывании с элементами cAMP-ответа (CRE) в генах-мишенях (15).Помимо активации PKA, цАМФ также напрямую модулирует активность белков обмена гуанин-нуклеотидного фактора (GEF) (Epacs) и циклических нуклеотид-управляемых каналов (CNG) (16), которые играют важную роль в клеточных функциях (17, 18). ). Помимо PKA, CREB, CREM и ATF-1 могут фосфорилироваться многими другими киназами, а действие PKA уравновешивается специфическими протеинфосфатазами.

    Рисунок 1. цАМФ как регулятор иммунитета .Аденилатциклазы (AC) продуцируют цАМФ из аденозин-трифосфата (АТФ). Высокий уровень цитозольного цАМФ приводит к активации протеинкиназы A (PKA). Стимуляция PKA индуцирует фосфорилирование факторов транскрипции, таких как CREB, ICER / CREM, ATF-1 и CBP, для управления генами, управляемыми лагерем. Фосфодиэстераза 4 (PDE4) снижает внутриклеточные уровни цАМФ и уравновешивает внутриклеточный эффект цАМФ. ATF, цАМФ-зависимый фактор транскрипции; CBP, цАМФ-связывающий белок; CNG, ионный канал, управляемый циклическими нуклеотидами; CREB, белок, связывающий элемент ответа цАМФ; ICER, индуцибельный ранний репрессор цАМФ; P, фосфорилирование.

    Базальный цитозольный уровень цАМФ находится в диапазоне низких микрометров (19). В цитозоле цАМФ не распределяется равномерно, а скорее образует субмембранные пространственно дискретные пулы, генерируемые в микродоменах, содержащих AC, PDE, рядом с PKA, локализованными белками, заякоренными в A-киназе (AKAP) (20). Специфичность передачи сигналов цАМФ и тонкая и избирательная настройка его различных задач обеспечивается дифференциальной экспрессией различных изоформ и вариантов сплайсинга анаболических, катаболических и сигнальных молекул в различных тканях и типах клеток, а также дифференциальным составом микродоменов цАМФ (21).Хотя различные активности цАМФ могут иметь избыточные, независимые или противоположные эффекты в одной и той же клетке (22), некоторые отдельные мыши с нокаутом AC и PDE и трансгенные мыши (23, 24) демонстрируют специфические фенотипы. В частности, индивидуальный контроль PDE выбирает события, регулируемые циклическими нуклеотидами, путем интеграции в неперекрывающиеся многомолекулярные регуляторные сигнальные комплексы, предполагая точки интерференции, специфичные для клеток или тканей (25, 26).

    В конце концов, важным, часто упускаемым из виду аспектом пути является секреция цАМФ во внеклеточное пространство и его передача через щелевые соединения между клетками (27).В то время как передаваемый цАМФ напрямую влияет на внутриклеточные уровни цАМФ, экскретируемый цАМФ превращается в АМФ и аденозин с помощью связанных с клеточной поверхностью PDE и экто-5′-нуклеотидаз CD39 и CD73. Передавая сигнал через аденозиновые рецепторы A2A и A2B, внеклеточный аденозин стимулирует AC и увеличивает образование внутриклеточного цАМФ (28). Нокаут-мыши с нарушенными CD39 и CD73 подчеркнули важность внеклеточного механизма обратной связи цАМФ-аденозин в физиологических процессах (29, 30).В иммунной системе внеклеточный цАМФ может вносить вклад в функцию регуляторных Т-клеток (Treg) (31, 32) и, как было показано, способствует дифференцировке моноцитов в дендритные клетки (ДК) (33).

    Циклический АМФ в иммунном гомеостазе и патофизиологии

    Благодаря своей множественной роли в физиологии клетки цАМФ оказывает широкое модулирующее действие на множество клеток (см. Рисунок 2). В иммунной системе циклический АМФ регулирует активность как врожденных, так и адаптивных иммунных клеток (34).

    Рисунок 2.Влияние цАМФ на иммунные, опухолевые и эпителиальные клетки . Влияние и функция циклического аденозинмонофофата (цАМФ) на Т- и В-лимфоциты, гранулоциты, моноциты, макрофаги, дендритные клетки, эпителиальные клетки и клетки меланомы. LTB4, лейкотриен B4; LTC4, лейкотриен C4.

    Моноциты и гранулоциты

    Функциональное состояние моноцитов регулирует воспалительную и репаративную фазы воспалительных реакций и, по-видимому, сопровождается изменениями в их внутриклеточных уровнях цАМФ.У мышей в крови циркулируют два основных типа моноцитов: Ly6C high и Ly6C low . Моноциты Ly6C high проявляют провоспалительную активность, тогда как моноциты Ly6C low патрулируют клетки, контролируют целостность ткани и оказывают противовоспалительное действие и активность восстановления тканей (35). Орфанный ядерный рецептор Nr4a1 (Nur77) регулирует экспрессию генов, связанных с воспалением. Воспалительные стимулы подавляют его экспрессию и индуцируют воспалительный фенотип Ly6C high (36, 37).В свою очередь, Nur77 активируется и репрессирует многочисленные воспалительные гены при переходе от воспалительного Ly6C высокого уровня к противовоспалительному Ly6C низкого / отрицательного состояния (38-40). Повышенные уровни цАМФ индуцируют экспрессию Nur77 (41) и, таким образом, способствуют репараторному фенотипу моноцитов (42). Благодаря этим эффектам на фагоциты повышенные уровни цАМФ влияют на иммунитет миелоидных клеток против патогенов и паразитов (43–45), а также могут влиять на дифференцировку инфильтрирующих опухоль миелоидных супрессорных клеток (MDSC) путем подавления продукции TNF-α.Что касается последнего, то было показано, что активация CREB усиливает экспрессию miR-9, что способствует дифференцировке так называемых MDSC со значительно усиленной иммуносупрессивной функцией (46).

    В целом, повышенные уровни цАМФ, по-видимому, обычно ослабляют воспалительные функции моноцитов (47–50). Интересно, что бактерии и грибы воспользовались этим эффектом в ходе эволюции. Захват патогенов и запрограммированное разрушение являются одними из наиболее важных действий клеток врожденного иммунитета для предотвращения проникновения в ткани и распространения патогенов.Некоторые микробактерии и грибы эволюционировали, чтобы захватить ось цАМФ хозяина, вводя микробные аденилил- и гуанилилциклазы (51) и отравляя клетку-хозяина предварительно сформированными токсинами цАМФ или аденилатциклазы (52–54). Bordetella pertussis, например, подавляет образование внеклеточной ловушки (NET) нейтрофилов, подавляя лейкоциты с супрафизиологическими уровнями внутриклеточного цАМФ (55). Аналогичным образом, цАМФ, производный или индуцированный бактериями, способствует выживанию внутриклеточных бактерий за счет множества действий, включая CREB-зависимую антиапоптотическую передачу сигналов и подавление внутриклеточного уничтожения бактерий в инвазированных моноцитах и ​​макрофагах.

    NK Cells

    Природные киллеры (NK) способны уничтожать опухолевые клетки и инфицированные вирусом клетки (цитолиз) без предварительной сенсибилизации. В NK-клетках уровни цАМФ регулируют адгезию клеток-мишеней и цитотоксическую функцию. Как фармакологическая репрессия, так и индукция цАМФ ингибируют опосредованный перфорином и опосредованный лигандом CD95 лизис клеток-мишеней (56–60).

    Дендритные клетки

    Как профессиональные антигенпрезентирующие клетки иммунной системы, ДК обладают уникальной способностью вызывать и регулировать адаптивные иммунные ответы.При ДК циклический АМФ подавляет высвобождение провоспалительных медиаторов (TNF-α, IL-17, IFN-γ) (61) и способствует высвобождению противовоспалительных медиаторов, таких как IL-10 (62). Как функциональное следствие, концентрации цАМФ в ДК регулируют Т-клеточный иммунитет (63). Фармакологическое ингибирование циклического нуклеотида PDE4, который высоко экспрессируется в DC, например, подавляет Th2-поляризационную способность DC (64, 65) и управляет секрецией IL-6 и TGF-бета и последующей индукцией дифференцировки Th27 (66).Таким образом, кажется, что уровни цАМФ по-разному регулируют продукцию цитокинов ДК в ответ на изменения в микроокружении. Помимо пространственно-временной настройки активности ДК, активность цАМФ в ДК зависит от стадии созревания ДК: простагландин E2 (PGE2), ключевой индуктор цАМФ, выполняет стимулирующую функцию для незрелых ДК в периферических тканях (67), но ингибирующая функция зрелых ДК в лимфатических узлах (68).

    В- и Т-клетки

    Помимо врожденной функции клеток, цАМФ также контролирует многочисленные активности адаптивных иммунных клеток.В адаптивных иммунных клетках цАМФ по существу необходим для индукции антиген-стимулированной активации (69–72), но впоследствии ограничивает активацию за счет негативной регуляции передачи сигналов через В-клеточные и Т-клеточные рецепторы (TCR). В В-клетках он обеспечивает важный сигнал для индукции антиген-стимулированной пролиферации и продукции антител (69, 70, 72). Повышение внутриклеточного цАМФ усиливает продукцию IgE, способствуя рекомбинации локусов тяжелой цепи Ig и способствуя дифференцировке Th3.В Т-клетках цАМФ участвует в регуляции почти всех функциональных активностей, начиная от периферического поддержания наивных Т-клеток (73) до их активации через TCR (74), приобретения эффекторной функции (75, 76) и памяти (77). . При активации родственных связей цАМФ действует как временный тормозящий сигнал обратной связи, который ограничивает активацию Т-клеток через сигнальный путь цАМФ – PKA – Csk (74). В отличие от временного повышения, постоянно повышенный уровень цАМФ вызывает состояние, подобное анергии (78, 79). Аналогичным образом, анергия сигналов TCR приводит к увеличению внутриклеточных концентраций цАМФ, которые активируют циклин-зависимую киназу (CDK) , ингибитор p27kip1, секвестрируют комплексы циклин D2 – cdk4 и циклин E / cdk2 и предотвращают прохождение через точку ограничения G1 клеточного цикла. (80).Кроме того, уровни цАМФ регулируют приобретение эффекторной функции. Фармакологическое усиление цАМФ путем ингибирования активности ФДЭ, например, предотвращает развитие и функционирование цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) (81). Значение цАМФ в приобретении эффекторных функций в Т-клетках также отражается в наблюдении, что мутантные мыши CREB имеют нормальное количество Т-клеток в тимусе, но демонстрируют заметный дефект в пролиферации периферических Т-клеток и продукции ИЛ-2, возникающий из-за клеток G1. остановка цикла и апоптотическая гибель клеток (82).Наиболее заметно, что цАМФ является важным компонентом супрессивного механизма в Treg (83–92). Treg содержат повышенные уровни цитозольного цАМФ, дополнительно повышают уровень их цАМФ при активации и доставляют цАМФ к клеткам-мишеням через щелевые соединения (83, 85). В клетке-мишени цАМФ подавляет пролиферацию и дифференцировку эффекторных функций, частично препятствуя экспрессии генов через ICER (90). Подавление накопления цАМФ в Treg посредством ингибирования аденилатциклазы, применения цАМФ-специфического антагониста или сверхэкспрессии PDE отменяет подавление Treg мыши и человека (83, 84, 86, 91, 93).Напротив, блокада деградации цАМФ путем ингибирования PDE улучшает опосредованное Treg супрессию на модели мышиной астмы (85). Кроме того, нефункциональный Treg у мышей, мутантных по Foxp3, страдающих дерматизмом, обладает значительно сниженными уровнями цитозольного цАМФ (94).

    Повышенное образование цАМФ в Treg является предпосылкой их подавляющей активности (95) (см. Рисунки 3 и 4). Постоянно высокие уровни цАМФ в Treg, по-видимому, вызваны индуцированным Foxp3 снижением экспрессии PDE3B (96) и повышением активности AC9 (87), обусловленным их конститутивным активным состоянием (95).Во время опосредованной Treg супрессии цАМФ передается через щелевые соединения к обычным Т-клеткам (Tcon), где он подавляет продукцию IL-2 и ингибирует пролиферативный ответ (83). Фармакологическое ингибирование образования цАМФ отменяет подавляющую функцию Treg (см. Рисунок 3) (91).

    Рисунок 3. Путь цАМФ в Treg и его регуляция с помощью IFN-α . Передача сигналов через рецептор Т-клеток (TCR) приводит к активации аденилатциклаз, что приводит к высоким уровням цАМФ в регуляторных Т-клетках (Treg).цАМФ можно переносить через щелевые соединения в обычные Т-клетки (Tcon), тем самым опосредуя подавляющую активность Treg (A) . Фосфодиэстераза 4 (PDE4), которая может быть активирована путями, связанными с MAP-киназой ERK, снижает количество цАМФ в Treg путем ферментативного расщепления, нарушая регуляторную активность Treg (B) . IFN-α отменяет подавляющую функцию Treg за счет снижения цАМФ, восстанавливая активацию Tcon. Ингибирование пути ERK или PDE4, соответственно, приводит к возобновлению подавляющей способности обработанного IFN-α Treg (C) .

    Фигура 4. Функция цАМФ во взаимодействии обычных и регуляторных Т-клеток . В отличие от Tcon (синяя линия), Treg (зеленая линия) демонстрирует высокие уровни cAMP (A) . Стимулированный Tcon демонстрирует высокую пролиферацию, тогда как Treg характеризуется низкой пролиферативной способностью [ (B) , левые панели, единичная культура]. Treg эффективно ингибирует пролиферацию Tcon в экспериментах по совместному культивированию путем передачи цАМФ через щелевые соединения с Tcon [ (B) , совместное культивирование].Напротив, IFN-α отменяет подавляющую функцию Treg за счет снижения уровней цАМФ [ (A) , центральная панель], что приводит к восстановлению активации Tcon [ (B) , центрированная панель]. Блокада пути ERK или PDE4, соответственно, увеличивает количество внутриклеточного цАМФ [ (A) , правая панель], возобновляет супрессивную активность Treg [ (B) , правая панель]. Tcon, обычные Т-клетки; Treg, регуляторные Т-клетки.

    В этом контексте Bacher et al.показали, что IFN-α, противоопухолевый агент с хорошо известными аутоиммунными побочными эффектами, нарушает иммуносупрессивную активность CD4 + CD25 + Foxp3 + Treg человека, блокируя активацию цАМФ при активации (92, 97) (см. рисунок 3 и 4). IFN-α-опосредованное ингибирование подавления Treg может быть частично восстановлено фармакологическими ингибиторами, блокирующими активность ERK и PDE / PDE4 с помощью специфических ингибиторов (92, 97) (см. Рисунки 3 и 4). Эти результаты согласуются с наблюдением, что человеческие Т-клетки преимущественно экспрессируют короткие изоформы PDE4B и PDE4D, функционально регулируемые киназой ERK2 MAP (98, 99).Поскольку PDE играют важную роль в IFN-α-опосредованном ингибировании Treg, вмешательство PDE4 со стороны специфических ингибиторов может представлять собой терапевтический вариант для восстановления иммунной регуляции при аутоиммунных заболеваниях, таких как псориаз или красная волчанка, сопровождаемых снижением функции Treg (64, 100).

    Помимо своей роли в Treg-супрессивном механизме, цАМФ необходим для генерации и поддержания Treg: цАМФ-чувствительный фактор транскрипции CREB стабилизирует экспрессию FoxP3 и способствует и поддерживает фенотип Treg (101, 102).Treg по существу зависят от IL-2 для их периферического поддержания и подавляющей активности (103, 104), а их количество и активность могут быть терапевтически изменены с помощью низких доз IL-2 и определенных комплексов IL-2 / анти-IL-2 (105, 106) для борьбы с аутоиммунными заболеваниями и воспалениями (107). Интересно, что IL-2 может способствовать увеличению продукции цАМФ в Treg за счет увеличения активности аденилатциклазы AC7 (88). В сочетании с его ролью в контроле фенотипа Treg его передача через щелевые соединения к и от Treg также, по-видимому, играет роль в жизненном цикле Treg, что подтверждается наблюдением, что количество Treg значительно снижается у мышей с нокаутом коннексина 43 (108). .

    Некоторые вирусы предотвращают свое отторжение иммунной системой, вмешиваясь в путь цАМФ в Т-клетках. Поверхностный гликопротеин gp120 ВИЧ-1 вызывает анергию в наивных Т-лимфоцитах (109, 110) и увеличивает уровни цАМФ и супрессивную активность в Treg (86, 111, 112). В свою очередь, репрессия цАМФ восстанавливает функцию противовирусных Т-клеток у пациентов с ВИЧ (113).

    Помимо своей роли в иммунной регуляции, Treg берут на себя гомеостатические функции, регулируя метаболическую активность висцерального жира и участвуя в восстановлении тканей.Функционально различные Treg накапливаются в поврежденных скелетных мышцах и способствуют процессам восстановления. Мышечные Treg отчетливо экспрессируют фактор роста амфирегулин, который улучшает восстановление мышц, напрямую воздействуя на сателлитные клетки мышц (114). В соответствии с изложенной ролью цАМФ в функции Treg, синтез амфирегулина ингибируется ингибиторами PKA и усиливается лигандами, которые увеличивают цАМФ или непосредственно активируют PKA (115).

    Вместе эти открытия классифицируют цАМФ как ключевой компонент функции иммунных клеток и раскрывают регулирующие цАМФ ферменты в качестве молекулярных мишеней для терапевтического вмешательства с иммунной активностью в патологические процессы, такие как аллергия и аутоиммунитет.

    Модуляция цАМФ при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях

    Циклический АМФ является центральным игроком в сети сигнальных путей, лежащих в основе патогенеза нескольких заболеваний, и несколько точек вмешательства используются терапевтически в различных условиях. Хотя клиническое влияние изменений цАМФ остается не полностью определенным, тем не менее можно сделать один фундаментальный вывод: вмешательства, которые усиливают образование или действие цАМФ, обладают потенциалом ослабления иммунитета; и наоборот, подавление передачи сигналов цАМФ или цАМФ обладает иммуностимулирующей способностью.

    Образование цАМФ под действием АС и деградация под действием ФДЭ определяет АС и ФДЭ в качестве основных мишеней для терапевтического вмешательства с уровнями цАМФ. На сегодняшний день активность AC в основном фармакологически нацелена с помощью агонистов или антагонистов, влияющих на вышестоящие рецепторы, связанные с G-белком (GPCR) (23, 116). Однако нокаутные по AC и трансгенные мыши выявили индивидуальные и четко определенные физиологические функции для изоформ AC (23). Наблюдение за тем, что отдельные изоформы играют доминирующую роль в определенных тканях, привело к тому, что АЦ стали рассматриваться в качестве основных мишеней для лекарств (117).Для достижения селективной интерференции требуются соединения, селективные по изоформам. Такие соединения в настоящее время ищут и испытывают. Здесь преследуется идея, что селективные ингибиторы действуют тканеспецифическим образом, но остаются неэффективными в тканях, которые экспрессируют различные изоформы AC (118).

    AC-специфические соединения уже достигли доклинических стадий, а другие были одобрены для лечения определенных заболеваний, например, колфорсин даропата гидрохлорид (NKh547), производное AC5-селективного форсколина (FSK), для лечения тяжелой застойной сердечной недостаточности (119, 120).Таким образом, даже несмотря на то, что лекарственные препараты, нацеленные на изоформы AC, все еще находятся на ранних стадиях разработки, открытие того, что AC четко разделены физиологические функции, по крайней мере предполагает, что AC являются фармакологическими мишенями при широком спектре заболеваний, начиная от нейродегенеративных нарушений до застойной сердечной недостаточности и легочной недостаточности. такие заболевания, как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).

    С момента их идентификации в 1958 г. (2) были предприняты постоянные усилия по углублению понимания биологии и функции PDE, и PDE считалась фармакологической мишенью при различных заболеваниях, таких как легочные заболевания, такие как ХОБЛ и астма, депрессия, шизофрения, эректильная эрекция. дисфункция и аутоиммунные заболевания, такие как псориаз / псориазный артрит и ревматоидный артрит (8, 100, 121–125).Хотя были разработаны многочисленные ингибиторы ФДЭ, их внедрение в клинику затруднено из-за их узкого терапевтического окна и побочных эффектов, таких как тошнота и рвота, возникающих даже на субтерапевтических уровнях.

    В иммунной системе члены семейства PDE 3, 4 и 7 представляют собой преобладающие ферменты, разрушающие цАМФ (126). PDE4 кодируется четырьмя отдельными генами ( PDE4A – D ), и каждый PDE4 контролирует неизбыточную клеточную функцию (127). Кроме того, более 20 вариантов PDE4 возникают в результате альтернативного сплайсинга мРНК или использования различных единиц транскрипции (5).В то время как PDE4A, PDE4B и PDE4D экспрессируются в иммунных клетках (Т- и В-клетках, нейтрофилах, эозинофилах, DC, моноцитах, макрофагах), PD4C минимально активен или отсутствует (128, 129). PDE3 и PDE7 обнаруживаются в большинстве воспалительных клеток, включая Т- и В-клетки, NK и миелоидные клетки (6, 59, 127, 130–132). Однако PDE4 являются преобладающими изоферментами, разлагающими цАМФ (126, 127). Кроме того, уровни экспрессии изоферментов PDE по-разному регулируются различными воспалительными стимулами (126, 127).Помимо иммунных клеток, члены PDE4 также экспрессируются в хондроцитах, гладкомышечных клетках, эпителиальных клетках и эндотелии сосудов (127). Увеличивая уровни внутриклеточного цАМФ, ингибиторы PDE4 проявляют противовоспалительное действие почти во всех воспалительных и иммунных клетках и, как известно, подавляют множество воспалительных реакций, включая пролиферацию, хемотаксис, фагоцитоз и высвобождение провоспалительных медиаторов, таких как цитокин. и хемокины, активные формы кислорода, липидные медиаторы и гидролитические ферменты (34, 126, 129).Были запатентованы многочисленные селективные ингибиторы PDE4, и некоторые из них прошли клинические испытания, включая такие заболевания, как астма, ХОБЛ, атопический дерматит, ревматоидный артрит и псориаз / псориазный артрит. Однако прием большинства этих препаратов пришлось прекратить из-за узких терапевтических окон. Дозы, необходимые для эффективного лечения, не могли быть достигнуты из-за побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, диарея и боль в животе, которые были наиболее распространенными. Была выдвинута гипотеза, что неблагоприятные побочные эффекты ингибиторов PDE4 являются результатом их неселективности ко всем четырем подтипам PDE4 и ингибирования PDE4 в тканях, не являющихся мишенями, при дозах, аналогичных (или более низких), чем необходимо для терапевтической эффективности.Предполагается, что блокирование PDE4D в органах, не являющихся мишенями, способствует рвоте (133). Принимая во внимание профиль побочных эффектов ингибиторов PDE4 второго поколения, были использованы новые стратегии создания активных и нервотных соединений для преодоления побочных эффектов и улучшения терапевтических эффектов. В этом контексте, несмотря на высококонсервативные каталитические домены изоферментов PDE4, были созданы ингибиторы, специфичные для подтипа PDE4. Например, были синтезированы сильнодействующие ингибиторы PDE4B с более чем 100-кратной селективностью по сравнению с PDE4D (134, 135).По сравнению с неселективным ингибитором PDE4 циломиластом (134) селективные ингибиторы PDE4B продемонстрировали сильную противовоспалительную активность и значительно меньшие побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Чтобы избежать побочных эффектов, наблюдаемых при пероральном введении, ингаляция (136) и местное применение (137) ингибиторов PDE4 были исследованы при лечении воспаления дыхательных путей и воспалительных кожных заболеваний. Двухфазные исследования, проведенные с ингибитором PDE4 (AN2728) у пациентов с псориазом и атопическим дерматитом, показали многообещающие результаты (138, 139).Интерес к противовоспалительной активности PDE4 возник в результате ранних исследований прототипического ингибитора PDE4, ролипрама (140). Однако, хотя ингибиторы PDE4 в основном разработаны для лечения заболеваний легких, таких как астма или ХОБЛ, ни одно соединение еще не вышло на рынок для лечения астмы. Напротив, перорально активный ингибитор PDE4 рофлумиласт (Daliresp ® , Forest Pharmaceuticals) был одобрен для лечения ХОБЛ Европейским агентством по лекарственным средствам в 2010 году и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2011 году на основании четырех клинических испытаний.Эти исследования показали, что рофлумиласт улучшает функцию легких и снижает частоту обострений ХОБЛ у пациентов с симптомами хронического бронхита (141–144). Хотя побочные эффекты обычно были от легкой до умеренной, по-прежнему сообщалось о тошноте, диарее, потере веса и головной боли (145). Несмотря на эти побочные эффекты, рофлумиласт был одобрен для лечения ХОБЛ с серьезными ограничениями воздушного потока, симптомами хронического бронхита и обострениями в анамнезе в нескольких странах (146, 147).

    Другой продаваемый в настоящее время пероральный ингибитор PDE4 — апремиласт (Otezla ® , Celgene Corporation), одобренный EMA и FDA для лечения псориаза и псориазного артрита, двух аутоиммунных заболеваний, характеризующихся хроническим воспалением, поражением тканей и органов и ускоренным ростом. цикл клеток кожи.Апремиласт был разработан на основе фармакофора ролипрама и рофлумиласта путем сочетания ряда аналогов фталимида с целью оптимизации его активности и уменьшения побочных эффектов (148). Безопасность и эффективность апремиласта для лечения пациентов с бляшечным псориазом и псориазным артритом оценивались в многочисленных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях (ESTEEM-1 и -2 для псориаза, PALACE-1, -2 , и -3 для псориазного артрита) (149–152). В двух исследованиях ESTEEM апремиласт уменьшал тяжесть и степень бляшечного псориаза от умеренной до тяжелой (включая проявления на ногтях, волосистой части головы и ладонно-подошвенной части) по сравнению с плацебо у взрослых.Аналогичным образом, в трех исследованиях PALACE (PALACE 1–3) апремиласт улучшал признаки и симптомы псориазного артрита по сравнению с плацебо у взрослых с активным заболеванием, несмотря на лечение обычными синтетическими и / или биологическими модифицирующими болезнь противоревматическими препаратами. Согласно опубликованным клиническим исследованиям, апремиласт хорошо переносился во всех проанализированных группах исследования. В ходе испытаний фазы II и III наиболее частые побочные эффекты включали головную боль, тошноту, диарею, рвоту, ринофарингит и инфекцию верхних дыхательных путей при продолжении лечения.Однако исследования показали, что побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта обычно проходят в течение месяца терапии.

    Интересным результатом клинических исследований является то, что улучшенная специфичность ингибитора не предотвращает побочных эффектов. Этот результат предполагает, что одни и те же или перекрывающиеся популяции клеток вызывали как желаемые, так и нежелательные эффекты. Ввиду недавних результатов исследований, касающихся экспрессии и активности анаболических и катаболических ферментов цАМФ в иммунных клетках, возникает вопрос, вызваны ли определенные эффекты ингибитора PDE4 изменением функций иммунных клеток.Этот вопрос подчеркивается сходством побочных эффектов в исследованиях ингибиторов PDE4 и некоторых иммунотерапевтических подходах. К сожалению, влияние ингибиторов ФДЭ на отдельные популяции иммунных клеток до сих пор не рассматривалось в клинических исследованиях. Для лучшего понимания основных причин желаемых и нежелательных эффектов такие исследования, по-видимому, срочно необходимы. Помимо их специфичности, эффективное вмешательство в путь цАМФ с помощью ингибиторов зависит от механизма их действия.В основном ингибиторы могут действовать обратимо или необратимо. Необратимые ингибиторы связываются с ферментами ковалентными связями. Ковалентные ингибиторы обладают многими желательными характеристиками, включая повышенную биохимическую эффективность разрушения мишени, пониженную чувствительность к фармакокинетическим параметрам и увеличенную продолжительность действия, превышающую фармакокинетику соединения. Однако существует лишь несколько ингибиторов этого типа для анаболических и катаболических ферментов цАМФ с общим ингибитором ADCY MDL-12,330A, производным циклоалкиллактамида, предположительно представляющим исключение (153).Большинство ингибиторов обратимы, связываются с ферментом нековалентными связями и обычно воздействуют на сайт связывания АТФ или каталитическую часть. При использовании нековалентных ингибиторов клетки могут быстро стать нечувствительными за счет восстановления активности ферментов. Однако для повышения их активности ингибиторы могут быть связаны с белками, регулирующими экспрессию белков. Подходящим примером является протеолитическое нацеливание, такое как убиквитиновая протеасомная система (UPS) (154). Протеолитические нацеленные химерные молекулы, или PROTACS, содержат мотив узнавания UPS, связанный с ингибитором через линкер.В то время как первое поколение PROTAC страдает от ограниченной проницаемости для клеток, второе поколение было улучшено за счет использования пептидного фрагмента HIF1α в качестве мотива узнавания убиквитинлигазы E3 для увеличения проницаемости (155). Таким образом, помимо разработки более специфических ингибиторов для достижения селективного вмешательства, их ингибирующая активность может быть улучшена посредством протеолитического нацеливания, в частности, путем предотвращения устойчивости клеток-мишеней.

    Заключение и перспектива

    Из-за своей центральной роли как универсального регулятора метаболизма и экспрессии генов системное вмешательство в метаболизм цАМФ связано с многочисленными, иногда значительными, побочными эффектами.Дополнительно или в качестве альтернативы разработке ингибиторов АС и ФДЭ, специфичных для изоформ, необходимо найти новые способы, с помощью которых эти ингибиторы можно было бы специфично доставлять в ткани и клетки. Новые стратегии могут включать в себя разработку высокоспецифичных агентов, новых путей доставки (кожный, ингаляционный) или использование наночастиц для тканевой или даже клеточно-специфической доставки лекарств. Поскольку передача сигналов цАМФ контролирует очень разные процессы в разных клетках, лучшее понимание деятельности, опосредованной цАМФ, в определенных типах клеток может помочь проложить путь к более специфическим вмешательствам в функции клеток.В отличие от анаболического и катаболического метаболизма цАМФ, очень немногие препараты участвуют в передаче сигнала, и, таким образом, потенциальное использование таких действий остается неясным. Хотя сигнализация цАМФ известна более 60 лет, она все же обнаруживает новые функциональные детали. Таким образом, терапевтическое вмешательство в его деятельность требует дальнейшего выяснения его роли в отдельных типах клеток и его связи с другими сигнальными и метаболическими путями.

    Авторские взносы

    Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

    Заявление о конфликте интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Финансирование

    Эта работа была поддержана Немецким исследовательским фондом (DFG): STE791 / 6-1, STE791 / 9-1, CRC 1066 / B6, TR156 / A4 / C5; Немецким онкологическим агентством (110631) и грантами Университетского медицинского центра Майнца (все для KS).

    Список литературы

    1.Taskén K, Skålhegg BS, Taskén KA, Solberg R, Knutsen HK, Levy FO и др. Структура, функция и регуляция человеческих цАМФ-зависимых протеинкиназ. Adv Second Messenger Phosphoprotein Res (1997) 31 : 191–204. DOI: 10.1016 / S1040-7952 (97) 80019-5

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    2. Сазерленд EW, Ралл TW. Фракционирование и характеристика циклического аденин-рибонуклеотида, образованного частицами ткани. J Biol Chem (1958) 232 : 1077–91.

    Google Scholar

    3. Биво Дж. А., Брантон Л. Л.. Исследования циклических нуклеотидов — спустя полвека все еще расширяются. Nat Rev Mol Cell Biol (2002) 3 : 710–8. DOI: 10.1038 / nrm911

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    4. Дессауэр CW. Аденилатциклаза — заякоренные белковые комплексы А-киназы: новое измерение в передаче сигналов цАМФ. Mol Pharmacol (2009) 76 : 935–41. DOI: 10,1124 / моль 109,059345

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    5. Конти М., Биво Дж. Биохимия и физиология циклических нуклеотидных фосфодиэстераз: важные компоненты в передаче сигналов циклических нуклеотидов. Annu Rev Biochem (2007) 76 : 481–511. DOI: 10.1146 / annurev.biochem.76.060305.150444

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    6.Erdogan S, Houslay MD. Заражение человеческих Т-клеток Jurkat активатором аденилатциклазы форсколином вызывает серьезные изменения в экспрессии цАМФ-фосфодиэстеразы (PDE) за счет активации PDE3 и индукции вариантов сплайсинга PDE4D1 и PDE4D2, а также подавления нового варианта сплайсинга PDE4A. Biochem J (1997) 321 (Pt 1): 165–75.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    7. Лорио М.М., Рефусс Р.П., Бреннан Р.Г., Гудман Р.Х.Сконструированные лейциновые застежки-молнии показывают, что гемифосфорилированные комплексы CREB транскрипционно активны. Proc Natl Acad Sci U S A (1993) 90 : 9046–50. DOI: 10.1073 / pnas.90.19.9046

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    8. С. П., Спина Д. Ингибиторы фосфодиэстеразы в лечении воспалительных заболеваний. Handb Exp Pharmacol (2011) 204 : 391–414. DOI: 10.1007 / 978-3-642-17969-3_17

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    10.Бегум Н., Шен В., Манганьелло В. Роль PDE3A в регуляции развития клеточного цикла в гладкомышечных клетках и ооцитах сосудов мышей: последствия для сердечно-сосудистых заболеваний и бесплодия. Curr Opin Pharmacol (2011) 11 : 725–9. DOI: 10.1016 / j.coph.2011.10.006

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    11. Ван З-З, Чжан И, Чжан Х-Т, Ли И-Ф. Фосфодиэстераза: интерфейс, связывающий когнитивные нарушения с нервно-психическими и нейродегенеративными заболеваниями. Curr Pharm Des (2015) 21 : 303–16. DOI: 10.2174/1381612820666140826115559

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    12. Уолш Д.А., Перкинс Дж. П., Кребс Э. Г.. Аденозин-3 ‘, 5’-монофосфат-зависимая протеинкиназа из скелетных мышц кролика. J Biol Chem (1968) 243 : 3763–5.

    Google Scholar

    13.Шабб JB. Физиологические субстраты цАМФ-зависимой протеинкиназы. Chem Rev (2001) 101 : 2381–411. DOI: 10.1021 / cr000236l

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    14. Sassone-Corsi P. Факторы транскрипции, реагирующие на цАМФ. Annu Rev Cell Dev Biol (1995) 11 : 355–77. DOI: 10.1146 / annurev.cb.11.110195.002035

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    17.de Rooij J, Zwartkruis FJ, Verheijen MH, Cool RH, Nijman SM, Wittinghofer A, et al. Epac представляет собой фактор обмена гуаниновых нуклеотидов Rap1, непосредственно активируемый циклическим АМФ. Nature (1998) 396 : 474–7. DOI: 10.1038 / 24884

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    18. Кавасаки Х., Спрингетт Г.М., Мочизуки Н., Токи С., Накая М., Мацуда М. и др. Семейство цАМФ-связывающих белков, которые непосредственно активируют Rap1. Science (1998) 282 : 2275–9. DOI: 10.1126 / science.282.5397.2275

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    19. Дао К.К., Тейген К., Коппруд Р., Ходнеланд Э., Шведе Ф., Кристенсен А.Е. и др. Epac1 и холофермент цАМФ-зависимой протеинкиназы имеют сходное сродство к цАМФ, но их домены цАМФ имеют различные структурные особенности и распознавание циклических нуклеотидов. J Biol Chem (2006) 281 : 21500–11.DOI: 10.1074 / jbc.M603116200

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    22. Аронофф Д.М., Канетти С., Серезани С.Н., Луо М., Петерс-Голден М. Передний край: ингибирование макрофагов циклическим АМФ (цАМФ): разные роли протеинкиназы А и обменного белка, непосредственно активируемого цАМФ-1. J Immunol (2005) 174 : 595–9. DOI: 10.4049 / jimmunol.174.2.595

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    24.Морис Д.Х., Ке Х., Ахмад Ф., Ван И, Чунг Дж., Манганьелло В.К. Успехи в нацеливании на циклические нуклеотид-фосфодиэстеразы. Nat Rev Drug Discov (2014) 13 : 290–314. DOI: 10.1038 / nrd4228

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    25. Houslay MD, Baillie GS, Maurice DH. цАМФ-специфические ферменты фосфодиэстеразы-4 в сердечно-сосудистой системе: молекулярный инструментарий для генерации компартментализованной передачи сигналов цАМФ. Circ Res (2007) 100 : 950–66. DOI: 10.1161 / 01.RES.0000261934.56938.38

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    26. Крицер М.Д., Ли Дж., Додж-Кафка К., Капилов М.С. AKAP: архитектурные основы локальной сигнализации cAMP. J Mol Cell Cardiol (2012) 52 : 351–8. DOI: 10.1016 / j.yjmcc.2011.05.002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    29.Enjyoji K, Sévigny J, Lin Y, Frenette PS, Christie PD, Esch JS и др. Целенаправленное нарушение дифосфогидролазы cd39 / АТФ приводит к нарушению гемостаза и тромборегуляции. Nat Med (1999) 5 : 1010–7. DOI: 10.1038 / 12447

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    30. Koszalka P, Ozüyaman B, Huo Y, Zernecke A, Flögel U, Braun N, et al. Целенаправленное разрушение cd73 / экто-5’-нуклеотидазы изменяет тромборегуляцию и усиливает воспалительный ответ сосудов. Circ Res (2004) 95 : 814–21. DOI: 10.1161 / 01.RES.0000144796.82787.6f

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    31. Курц С.К., Алам М.С., Эрнст ПБ. Внеклеточная продукция аденозина необходима для подавления Treg-клеток. FASEB J (2008) 22 : 848.26. DOI: 10.1096 / fj.1530-6860

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    32.Деаглио С., Дуайер К.М., Гао В., Фридман Д., Ушева А., Эрат А. и др. Генерация аденозина, катализируемая CD39 и CD73, экспрессируемыми на регуляторных Т-клетках, опосредует подавление иммунитета. J Exp Med (2007) 204 : 1257–65. DOI: 10.1084 / jem.20062512

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    33. Sciaraffia E, Riccomi A, Lindstedt R, Gesa V, Cirelli E, Patrizio M и др. Моноциты человека отвечают на внеклеточный цАМФ через аденозиновые рецепторы A2A и A2B. J Leukoc Biol (2014) 96 : 113–22. DOI: 10.1189 / jlb.3A0513-302RR

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    34. Serezani CH, Ballinger MN, Aronoff DM, Peters-Golden M. Циклический AMP: главный регулятор функции врожденных иммунных клеток. Am J Respir Cell Mol Biol (2008) 39 : 127–32. DOI: 10.1165 / rcmb.2008-0091TR

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    35.Xu XJ, Reichner JS, Mastrofrancesco B, Henry WL, Albina JE. Простагландин E2 подавляет продукцию IFN-бета, стимулированную липополисахаридами. J Immunol (2008) 180 : 2125–31. DOI: 10.4049 / jimmunol.180.4.2125

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    36. Papac-Milicevic N, Breuss JM, Zaujec J, Ryban L, Plyushch T, Wagner GA, et al. Ген 12, стимулированный интерфероном, инактивирует васкулопротекторные функции ядерных рецепторов NR4A. Circ Res (2012) 110 : e50–63. DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.111.258814

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    37. Jutila MA, Kroese FG, Jutila KL, Stall AM, Fiering S, Herzenberg LA, et al. Ly-6C представляет собой антиген дифференцировки моноцитов / макрофагов и эндотелиальных клеток, регулируемый гамма-интерфероном. Eur J Immunol (1988) 18 (11): 1819–26. DOI: 10.1002 / eji.1830181125

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    38.Ханна Р.Н., Карлин Л.М., Хаббелинг Х.Г., Нацкевич Д., Грин А.М., Пунт Дж. А. и др. Фактор транскрипции NR4A1 (Nur77) контролирует дифференцировку костного мозга и выживаемость Ly6C-моноцитов. Nat Immunol (2011) 12 : 778–85. DOI: 10.1038 / ni.2063

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    39. Carry J-C, Clerc F, Minoux H, Schio L, Mauger J, Nair A и др. SAR156497, исключительно селективный ингибитор киназ полярного сияния. J Med Chem (2015) 58 : 362–75. DOI: 10.1021 / jm501326k

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    40. Пей Л., Кастрилло А., Чен М., Хоффманн А., Тонтоноз П. Индукция экспрессии орфанного ядерного рецептора NR4A в макрофагах в ответ на воспалительные стимулы. J Biol Chem (2005) 280 : 29256–62. DOI: 10.1074 / jbc.M502606200

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    42.Быстром Дж., Эванс И., Ньюсон Дж., Конюшни М., Тоор I, ван Ройен Н. и др. Макрофаги в фазе разрешения обладают уникальным воспалительным фенотипом, который контролируется цАМФ. Кровь (2008) 112 : 4117–27. DOI: 10.1182 / кровь-2007-12-129767

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    44. Fülöp T, Fóris G, Wórum I., Leövey A. Возрастные изменения эффекторных функций полиморфно-ядерных лейкоцитов человека, опосредованных Fc-рецептором гамма. Clin Exp Immunol (1985) 61 : 425–32.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    45. Вирт Дж. Дж., Кирзенбаум Ф. Макрофагальное опосредование ингибирующих эффектов повышенных внутриклеточных уровней аденозин-3 ’: 5’ циклического монофосфата (цАМФ) в ассоциации макрофагов- Trypanosoma cruzi . Int J Parasitol (1984) 14 : 401–4. DOI: 10.1016 / 0020-7519 (84)

    -1

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    46.Тиан Дж, Руи К., Тан Х, Ма Дж, Ван И, Тиан Х и др. MicroRNA-9 регулирует дифференцировку и функцию миелоидных супрессорных клеток посредством нацеливания на Runx1. J Immunol (2015) 195 : 1301–11. DOI: 10.4049 / jimmunol.1500209

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    47. Dent G, Giembycz MA, Rabe KF, Wolf B, Barnes PJ, Magnussen H. Теофиллин подавляет респираторный взрыв альвеолярных макрофагов человека посредством ингибирования фосфодиэстеразы. Am J Respir Cell Mol Biol (1994) 10 : 565–72. DOI: 10.1165 / ajrcmb.10.5.8179921

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    48. Роу Дж., Финлей-Джонс Дж. Дж., Николас Т. Э., Боуден Дж., Мортон С., Харт PH. Неспособность гистамина регулировать производство TNF-альфа альвеолярными макрофагами человека. Am J Respir Cell Mol Biol (1997) 17 : 218–26. DOI: 10.1165 / ajrcmb.17.2.2722

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    49.Abrahamsen H, Baillie G, Ngai J, Vang T, Nika K, Ruppelt A и др. TCR- и CD28-опосредованное рекрутирование фосфодиэстеразы 4 на липидные рафты усиливает передачу сигналов TCR. J Immunol (2004) 173 : 4847–58. DOI: 10.4049 / jimmunol.173.8.4847

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    50. Wall EA, Zavzavadjian JR, Chang MS, Randhawa B., Zhu X, Hsueh RC, et al. Подавление LPS-индуцированной продукции TNF-α в макрофагах с помощью цАМФ опосредуется PKA-AKAP95-p105. Sci Signal (2009) 2 : ra28–28. DOI: 10.1126 / scisignal.2000202

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    52. Pezard C, Weber M, Sirard JC, Berche P, Mock M. Защитный иммунитет, индуцированный штаммами с дефицитом токсина Bacillus anthracis. Infect Immun (1995) 63 : 1369–72.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    53. Coote JG.Структурные и функциональные отношения между детерминантами токсина RTX грамотрицательных бактерий. FEMS Microbiol Rev (1992) 8 : 137–61. DOI: 10.1111 / j.1574-6968.1992.tb04961.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    54. Агарвал Н., Ламичхан Г., Гупта Р., Нолан С., Бишай В. Р.. Циклическая интоксикация макрофагов АМФ аденилатциклазой Mycobacterium tuberculosis . Nature (2009) 460 : 98–102.DOI: 10.1038 / nature08123

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    55. Eby JC, Gray MC, Hewlett EL. Циклическое АМФ-опосредованное подавление образования внеклеточной ловушки нейтрофилов и апоптоза токсином аденилатциклазы Bordetella pertussis . Infect Immun (2014) 82 : 5256–69. DOI: 10.1128 / IAI.02487-14

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    56.Whalen MM, Bankhurst AD. Влияние активации бета-адренорецепторов, холерного токсина и форсколина на функцию естественных клеток-киллеров человека. Biochem J (1990) 272 : 327–31. DOI: 10.1042 / bj2720327

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    57. Bariagaber AK, Whalen MM. Снижение активности аденилатциклазы и цАМФ-зависимой протеинкиназы подавляет цитотоксическую функцию естественных клеток-киллеров человека. Hum Immunol (2003) 64 : 866–73. DOI: 10.1016 / S0198-8859 (03) 00154-X

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    58. Чжао В., Хуан И, Лю Цз., Цао Би-Би, Пэн И-П, Цю И-Х. Рецепторы допамина модулируют цитотоксичность естественных клеток-киллеров через сигнальный путь цАМФ-PKA-CREB. PLoS One (2013) 8 : e65860. DOI: 10.1371 / journal.pone.0065860

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    59.Гото М., Муракава М., Кадосима-Ямаока К., Танака И., Иноуэ Х., Мурафудзи Х. и др. Ингибитор фосфодиэстеразы 7A ASB16165 подавляет пролиферацию и продукцию цитокинов NKT-клетками. Cell Immunol (2009) 258 : 147–51. DOI: 10.1016 / j.cellimm.2009.04.005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    60. Torgersen KM, Vaage JT, Levy FO, Hansson V, Rolstad B, Taskén K. Избирательная активация цАМФ-зависимой протеинкиназы типа I ингибирует цитотоксичность естественных киллерных клеток крыс. J Biol Chem (1997) 272 : 5495–500. DOI: 10.1074 / jbc.272.9.5495

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    61. Боймер В., Хоппманн Дж., Рундфельдт С., Кицманн М. Высокоселективные ингибиторы фосфодиэстеразы 4 для лечения аллергических кожных заболеваний и псориаза. Целевые показатели лекарств от аллергии на воспаление (2007) 6 : 17–26. DOI: 10.2174 / 187152807780077318

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    62.Огер S, Méhats C, Dallot E, Cabrol D, Leroy MJ. Доказательства роли фосфодиэстеразы 4 в стимулированном липополисахаридом производстве простагландина E2 и активности матриксной металлопротеиназы-9 в амниохорионных мембранах человека. J Immunol (2005) 174 : 8082–9. DOI: 10.4049 / jimmunol.174.12.8082

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    63. Lee J, Kim TH, Murray F, Li X, Choi SS, Broide DH, et al.Концентрации циклического АМФ в дендритных клетках индуцируют и регулируют иммунитет Th3 и аллергическую астму. Proc Natl Acad Sci U S A (2015) 112 : 1529–34. DOI: 10.1073 / pnas.1417972112

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    64. Шетт Г., Слоан В.С., Стивенс Р.М., Шафер П. Апремиласт: новый ингибитор ФДЭ4 при лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Ther Adv Musculoskelet Dis (2010) 2 : 271–8.DOI: 10.1177 / 1759720X10381432

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    65. Heystek HC, Thierry A-C, Soulard P, Moulon C. Ингибиторы фосфодиэстеразы 4 снижают продукцию воспалительных цитокинов дендритными клетками человека и способность к поляризации Th2. Int Immunol (2003) 15 : 827–35. DOI: 10.1093 / intimm / dxg079

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    66.Датта С.К., Сабет М., Нгуен КПЛ, Вальдес П.А., Гонсалес-Навахас Дж. М., Ислам С. и др. Адъювантная активность токсина холеры на слизистых оболочках требует наличия клеток Th27 и защищает от ингаляционной формы сибирской язвы. Proc Natl Acad Sci U S A (2010) 107 : 10638–43. DOI: 10.1073 / pnas.1002348107

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    67. Legler DF, Krause P, Scandella E, Singer E, Groettrup M. Простагландин E2 обычно необходим для миграции дендритных клеток человека и проявляет свой эффект через рецепторы EP2 и EP4. J Immunol (2006) 176 : 966–73. DOI: 10.4049 / jimmunol.176.2.966

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    68. Harizi H, Juzan M, Grosset C, Rashedi M, Gualde N. Дендритные клетки, полученные in vitro из костного мозга, продуцируют PGE (2), который способствует иммуномодуляции, индуцированной антигенпрезентирующими клетками. Cell Immunol (2001) 209 : 19–28. DOI: 10.1006 / cimm.2001.1785

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    69.Гилберт KM, Hoffmann MK. цАМФ является важным сигналом для индукции продукции антител В-клетками, но подавляет вспомогательную функцию Т-клеток. J Immunol (1985) 135 : 2084–9.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    70. Леви Ф.О., Расмуссен А.М., Таскен К., Сколхегг Б.С., Хюитфельдт Х.С., Фундеруд С. и др. Циклическая АМФ-зависимая протеинкиназа (cAK) в B-клетках человека: совместная локализация cAK типа I (RI альфа 2 C2) с рецептором антигена во время активации B-клеток, индуцированной антииммуноглобулином. Eur J Immunol (1996) 26 : 1290–6. DOI: 10.1002 / eji.1830260617

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    72. Wortis HH, Teutsch M, Higer M, Zheng J, Parker DC. Активация B-клеток путем сшивания поверхностного IgM или лигирования CD40 включает альтернативные сигнальные пути и приводит к различным фенотипам B-клеток. Proc Natl Acad Sci U S A (1995) 92 : 3348–52. DOI: 10.1073 / пнас.92.8.3348

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    73. Cekic C, Sag D, Day Y-J, Linden J. Внеклеточный аденозин регулирует развитие наивных Т-клеток и периферическое обслуживание. J Exp Med (2013) 210 : 2693–706. DOI: 10.1084 / jem.20130249

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    74. Ванг Т., Торгерсен К.М., Сандволд В., Саксена М., Леви Ф.О., Сколхегг Б.С. и др.Активация COOH-концевой Src-киназы (Csk) цАМФ-зависимой протеинкиназой подавляет передачу сигналов через Т-клеточный рецептор. J Exp Med (2001) 193 : 497–507. DOI: 10.1084 / jem.193.4.497

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    75. Liopeta K, Boubali S, Virgilio L, Thyphronitis G, Mavrothalassitis G, Dimitracopoulos G, et al. цАМФ регулирует выработку IL-10 нормальными человеческими Т-лимфоцитами на нескольких уровнях: потенциальная роль MEF2. Mol Immunol (2009) 46 : 345–54. DOI: 10.1016 / j.molimm.2008.10.025

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    76. Hedrich CM, Crispin JC, Rauen T., Ioannidis C, Apostolidis SA, Lo MS, et al. Модулятор элемента ответа цАМФ α контролирует экспрессию IL2 и IL17A во время предопределения клонов CD4 и распределения субпопуляций при волчанке. Proc Natl Acad Sci U S A (2012) 109 : 16606–11.DOI: 10.1073 / pnas.1210129109

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    77. Виг М., Джордж А., Сен Р., Дурдик Дж., Рат С., Бал В. Приверженность активированных Т-клеток вторичной реакции усиливается сигналами, опосредованными цАМФ-зависимой протеинкиназой A-I. Mol Pharmacol (2002) 62 : 1471–81. DOI: 10.1124 / mol.62.6.1471

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    78.Cone RE, Cochrane R, Lingenheld EG, Clark RB. Повышение внутриклеточного циклического АМФ вызывает анергическое состояние в клонах Th2. Cell Immunol (1996) 173 : 246–51. DOI: 10.1006 / cimm.1996.0274

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    79. Пауэлл Дж. Д., Лернер К. Г., Эволдт Г. Р., Шварц Р. Х. Сайт -180 промотора IL-2 является мишенью для связывания CREB / CREM при анергии Т-клеток. J Immunol (1999) 163 : 6631–9.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    80. Appleman LJ, Tzachanis D, Grader-Beck T, van Puijenbroek AA, Boussiotis VA. Анергия вспомогательных Т-клеток: от биохимии до патофизиологии рака и терапии. J Mol Med (Berl) (2001) 78 : 673–83. DOI: 10.1007 / s0010

    180

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    81. Кадосима-Ямаока К., Муракава М., Гото М., Танака И., Иноуэ Х., Мурафудзи Х. и др.Влияние ингибитора фосфодиэстеразы 7 ASB16165 на развитие и функцию цитотоксических Т-лимфоцитов. Int Immunopharmacol (2009) 9 : 97–102. DOI: 10.1016 / j.intimp.2008.10.005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    82. Бодор Дж., Спец А.Л., Стромингер Дж. Л., Хабенер Дж. Ф. ЦАМФ-индуцируемость репрессора транскрипции ICER в развивающихся и зрелых Т-лимфоцитах человека. Proc Natl Acad Sci U S A (1996) 93 : 3536–41.DOI: 10.1073 / pnas.93.8.3536

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    83. Бопп Т., Беккер С., Кляйн М., Кляйн-Хесслинг С., Пальметсхофер А., Серфлинг Е. и др. Циклический аденозинмонофосфат является ключевым компонентом подавления, опосредованного регуляторными Т-клетками. J Exp Med (2007) 204 : 1303–10. DOI: 10.1084 / jem.20062129

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    84.Оберле Н., Эберхардт Н., Фальк С.С., Краммер PH, Сури-Пайер Е. Быстрое подавление транскрипции цитокинов в человеческих CD4 + CD25 Т-клетках с помощью CD4 + Foxp3 + регуляторных Т-клеток: независимость от потребления ИЛ-2, TGF-бета и различных факторов. ингибиторы передачи сигналов TCR. J Immunol (2007) 179 : 3578–87. DOI: 10.4049 / jimmunol.179.6.3578

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    85. Бопп Т., Дехзад Н., Рейтер С., Кляйн М., Ульрих Н., Стассен М. и др.Ингибирование деградации цАМФ улучшает подавление, опосредованное регуляторными Т-клетками. J Immunol (2009) 182 : 4017–24. DOI: 10.4049 / jimmunol.0803310

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    86. Беккер С., Таубе С., Бопп Т., Беккер С., Мишель К., Кубач Дж. И др. Защита от реакции «трансплантат против хозяина» за счет опосредованной gp120 оболочки белка оболочки ВИЧ-1 активации CD4 + CD25 + регуляторных Т-клеток человека. Кровь (2009) 114 : 1263–9.DOI: 10.1182 / кровь-2009-02-206730

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    87. Хуан Б., Чжао Дж., Лей З., Шен С., Ли Д., Шен Дж. Х и др. miR-142-3p ограничивает продукцию цАМФ в CD4 + CD25-T-клетках и CD4 + CD25 + TREG-клетках, воздействуя на мРНК AC9. EMBO Rep (2009) 10 : 180–5. DOI: 10.1038 / embor.2008.224

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    88.Бажин А.В., Канерт С., Кимпфлер С., Шадендорф Д., Уманский В. Отчетливый метаболизм циклического аденозинмонофосфата в регуляторных и хелперных CD4 + Т-клетках. Mol Immunol (2010) 47 : 678–84. DOI: 10.1016 / j.molimm.2009.10.032

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    89. Фассбендер М., Герлицки Б., Ульрих Н., Лупп С., Кляйн М., Радсак М.П. и др. Циклический аденозинмонофосфат и ИЛ-10 координированно способствуют опосредованному nTreg подавлению активации дендритных клеток. Cell Immunol (2010) 265 : 91–6. DOI: 10.1016 / j.cellimm.2010.07.007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    90. Ваэт М., Гогишвили Т., Бопп Т., Кляйн М., Берберих-Зибельт Ф., Гаттенлоенер С. и др. Регуляторные Т-клетки способствуют накоплению в ядре индуцибельного раннего репрессора цАМФ (ICER) и подавляют ядерный фактор активированных Т-клеток c1 (NFATc1). Proc Natl Acad Sci U S A (2011) 108 : 2480–5.DOI: 10.1073 / pnas.100

    08

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    91. Кляйн М., Ваэт М., Шил Т., Граббе С., Баумграсс Р., Берберих-Зибельт Ф. и др. Подавление активации циклического аденозинмонофосфата обезоруживает и увеличивает количество регуляторных Т-клеток человека. J Immunol (2012) 188 : 1091–7. DOI: 10.4049 / jimmunol.1102045

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    92.Бахер Н., Ракер В., Хофманн К., Граулич Э., Швенк М., Баумграсс Р. и др. Интерферон-α подавляет цАМФ, обезоруживая регуляторные Т-клетки человека. Cancer Res (2013) 73 : 5647–56. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-3788

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    93. Мартин Х., Рейтер С., Дехзад Н., Хайнц А., Беллингхаузен И., Салога Дж. И др. CD4-опосредованная активация регуляторных Т-клеток подавляет развитие заболевания в гуманизированной мышиной модели аллергического заболевания дыхательных путей. J Allergy Clin Immunol (2012) 129 : e1–7. DOI: 10.1016 / j.jaci.2011.09.038

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    94. Lahl K, Mayer CT, Bopp T., Huehn J, Loddenkemper C, Eberl G, et al. Нефункциональные регуляторные Т-клетки и дефектный контроль продукции цитокинов Th3 у естественных мутантных мышей. J Immunol (2009) 183 : 5662–72. DOI: 10.4049 / jimmunol.0803762

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    95.Vahl JC, Drees C., Heger K, Heink S, Fischer JC, Nedjic J, et al. Непрерывные сигналы рецепторов Т-клеток поддерживают функциональный пул регуляторных Т-клеток. Иммунитет (2014) 41 : 722–36. DOI: 10.1016 / j.immuni.2014.10.012

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    96. Гэвин М.А., Торгерсон Т.Р., Хьюстон Э., ДеРоос П., Хо В.Й., Стрэй-Педерсен А. и др. Одноклеточный анализ нормальных и мутантных по FOXP3 Т-клеток человека: экспрессия FOXP3 без развития регуляторных Т-клеток. Proc Natl Acad Sci U S A (2006) 103 : 6659–64. DOI: 10.1073 / pnas.050

    03

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    99. Питер Д., Джин SLC, Конти М., Хацельманн А., Зитт С. Дифференциальная экспрессия и функция подтипов фосфодиэстеразы 4 (PDE4) в первичных CD4 + Т-клетках человека: преобладающая роль PDE4D. J Immunol (2007) 178 : 4820–31. DOI: 10.4049 / jimmunol.178.8.4820

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    100. Chiricozzi A, Caposiena D, Garofalo V, Cannizzaro MV, Chimenti S, Saraceno R. Новое терапевтическое средство для лечения умеренного и тяжелого бляшечного псориаза: апремиласт. Expert Rev Clin Immunol (2015) 12 : 237–49. DOI: 10.1586 / 1744666X.2016.1134319

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    102.Ким Х.П., Леонард В.Дж. CREB / ATF-зависимая экспрессия гена FoxP3, индуцированная Т-клеточным рецептором: роль в метилировании ДНК. J Exp Med (2007) 204 : 1543–51. DOI: 10.1084 / jem.20070109

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    103. de la Rosa M, Rutz S, Dorninger H, Scheffold A. Интерлейкин-2 необходим для функции регуляторных Т-лимфоцитов CD4 + CD25 +. Eur J Immunol (2004) 34 : 2480–8. DOI: 10.1002 / eji.200425274

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    104. Бэррон Л., Думс Х., Хойер К.К., Кусванто В., Хофманн Дж., О’Горман В.Е. и др. На переднем крае: механизмы IL-2-зависимого поддержания функциональных регуляторных Т-клеток. J Immunol (2010) 185 : 6426–30. DOI: 10.4049 / jimmunol.0

    0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    105.Бойман О., Ковар М., Рубинштейн М. П., Surh CD, Спрент Дж. Селективная стимуляция подмножеств Т-клеток иммунными комплексами антитело-цитокин. Наука (2006) 311 : 1924–7. DOI: 10.1126 / science.1122927

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    106. Webster KE, Walters S, Kohler RE, Mrkvan T., Boyman O, Surh CD, et al. Увеличение in vivo T reg-клеток с помощью комплексов IL-2-mAb: индукция устойчивости к EAE и долгосрочное принятие островковых аллотрансплантатов без иммуносупрессии. J Exp Med (2009) 206 : 751–60. DOI: 10.1084 / jem.20082824

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    109. Rahmouni S, Aandahl EM, Nayjib B., Zeddou M, Giannini S, Verlaet M, et al. Зависимая от циклооксигеназы 2 секреция простагландина E2 участвует в индуцированной ретровирусом дисфункции Т-клеток у мышей. Biochem J (2004) 384 : 469–76. DOI: 10.1042 / BJ20031859 ​​

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    110.Masci AM, Galgani M, Cassano S, De Simone S, Gallo A, De Rosa V и др. Gp120 ВИЧ-1 индуцирует анергию в наивных Т-лимфоцитах посредством передачи сигналов, опосредованной CD4-протеинкиназой-А. J Leukoc Biol (2003) 74 : 1117–24. DOI: 10.1189 / jlb.0503239

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    111. Морено-Фернандес М.Э., Руэда К.М., Руси Л.К., Шугнет, Калифорния. Регуляторные Т-клетки контролируют репликацию ВИЧ в активированных Т-клетках посредством цАМФ-зависимого механизма. Кровь (2011) 117 : 5372–80. DOI: 10.1182 / кровь-2010-12-323162

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    112. Hofmann B, Nishanian P, Nguyen T., Liu M, Fahey JL. Восстановление функции Т-клеток при ВИЧ-инфекции за счет снижения внутриклеточного уровня цАМФ с помощью аналогов аденозина. AIDS (1993) 7 : 659–64. DOI: 10.1097 / 00002030-19

    00-00008

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    113.Хофманн Б., Нишанян П., Нгуен Т., Инсиксиенгмай П., Фэхи Дж. Белки вируса иммунодефицита человека индуцируют путь ингибирования цАМФ / протеинкиназы А в нормальных лимфоцитах. Proc Natl Acad Sci U S A (1993) 90 : 6676–80. DOI: 10.1073 / pnas.90.14.6676

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    114. Burzyn D, Kuswanto W, Kolodin D, Shadrach JL, Cerletti M, Jang Y, et al. Особая популяция регуляторных Т-клеток усиливает восстановление мышц. Cell (2013) 155 : 1282–95. DOI: 10.1016 / j.cell.2013.10.054

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    115. Браунинг А. Связь β-катенина и фенобарбитала в гепатоканцерогенезе у мышей: критическое обсуждение Awuah et al., PLoS ONE 7 (6): e39771, 2012. Arch Toxicol (2013) 87 : 401–2. DOI: 10.1007 / s00204-012-1002-4

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    117.Ивацубо К., Минамисава С., Цунэмацу Т., Накагоме М., Тоя Ю., Томлинсон Дж. Э. и др. Прямое ингибирование аденилатциклазы 5 типа предотвращает апоптоз миокарда без функционального ухудшения. J Biol Chem (2004) 279 : 40938–45. DOI: 10.1074 / jbc.M314238200

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    118. Окумура С., Кавабе Дж., Ятани А., Такаги Дж., Ли М.С., Хонг С. и др. Нарушение аденилатциклазы 5 типа изменяет не только симпатическую, но также парасимпатическую и опосредованную кальцием регуляцию сердечной деятельности. Circ Res (2003) 93 : 364–71. DOI: 10.1161 / 01.RES.0000086986.35568.63

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    119. Аласбахи Р.Х., Мельциг М.Ф. Plectranthus barbatus : обзор фитохимии, этноботаники и фармакологии — часть 2. Planta Med (2010) 76 : 753–65. DOI: 10.1055 / с-0029-1240919

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    120.Toya Y, Schwencke C, Ishikawa Y. Производные форсколина с повышенной селективностью в отношении сердечной аденилатциклазы. J Mol Cell Cardiol (1998) 30 : 97–108. DOI: 10.1006 / jmcc.1997.0575

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    122. Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, Adnot S, Sanjar S, Beume R, et al. Доклиническая фармакология рофлумиласта — селективного перорального ингибитора фосфодиэстеразы 4, разрабатываемого для лечения хронической обструктивной болезни легких. Pulm Pharmacol Ther (2010) 23 : 235–56. DOI: 10.1016 / j.pupt.2010.03.011

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    124. Siuciak JA. Роль фосфодиэстераз при шизофрении: терапевтическое значение. Препараты для ЦНС (2008) 22 : 983–93. DOI: 10.2165 / 0023210-200822120-00002

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    125.Миллар Дж. К., Пикард Б. С., Маки С., Джеймс Р., Кристи С., Бьюкенен С. Р. и др. DISC1 и PDE4B являются взаимодействующими генетическими факторами при шизофрении, которые регулируют передачу сигналов цАМФ. Наука (2005) 310 : 1187–91. DOI: 10.1126 / science.1112915

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    126. Torphy TJ. Изоферменты фосфодиэстеразы: молекулярные мишени для новых противоастматических средств. Am J Respir Crit Care Med (1998) 157 : 351–70.DOI: 10.1164 / ajrccm.157.2.9708012

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    127. Цзинь С.-ЛК, Дин С.-Л., Линь С.-С.. Фосфодиэстераза 4 и ее ингибиторы при воспалительных заболеваниях. Chang Gung Med J (2012) 35 : 197–210.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    128. Spina D, McFadzean I., Bertram FKR, Page CP. Периферические механизмы II: фармакология периферически активных противокашлевых средств. Handb Exp Pharmacol (2009) 187 : 155–86. DOI: 10.1007 / 978-3-540-79842-2_8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    129. Press NJ, Banner KH. Ингибиторы PDE4 — обзор актуальной области. Prog Med Chem (2009) 47 : 37–74. DOI: 10.1016 / S0079-6468 (08) 00202-6

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    131.Tenor H, Hatzelmann A, Kupferschmidt R, Stanciu L, Djukanović R, Schudt C, et al. Активность изофермента циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы в альвеолярных макрофагах человека. Clin Exp Allergy (1995) 25 : 625–33. DOI: 10.1111 / j.1365-2222.1995.tb01110.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    132. Tenor H, Staniciu L, Schudt C., Hatzelmann A., Wendel A., Djukanović R, et al. Циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы из очищенных CD4 + и CD8 + Т-лимфоцитов человека. Clin Exp Allergy (1995) 25 : 616–24. DOI: 10.1111 / j.1365-2222.1995.tb01109.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    133. Робишо А., Стаматиу П.Б., Джин С.-ЛК, Лашанс Н., Макдональд Д., Лалиберте Ф. и др. Делеция фосфодиэстеразы 4D у мышей укорачивает анестезию, опосредованную альфа (2) -адренорецепторами, что является поведенческим коррелятом рвоты. J Clin Invest (2002) 110 : 1045–52.DOI: 10.1172 / JCI15506

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    134. Наганума К., Омура А., Маэкавара Н., Сайто М., Окава Н., Кубота Т. и др. Открытие селективных ингибиторов PDE4B. Bioorg Med Chem Lett (2009) 19 : 3174–6. DOI: 10.1016 / j.bmcl.2009.04.121

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    135. Бургин А.Б., Магнуссон О.Т., Сингх Дж., Витте П., Стакер Б.Л., Бьорнссон Дж. М. и др.Разработка аллостерических модуляторов фосфодиэстеразы 4D (PDE4D) для улучшения когнитивных функций с повышенной безопасностью. Nat Biotechnol (2010) 28 : 63–70. DOI: 10.1038 / nbt.1598

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    137. Кагаяма К., Моримото Т., Нагата С., Като Ф., Чжан Х, Иноуэ Н. и др. Синтез и биологическая оценка новых производных фталазинона как местных активных ингибиторов фосфодиэстеразы 4. Bioorg Med Chem (2009) 17 : 6959–70. DOI: 10.1016 / j.bmc.2009.08.014

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    138. Назарян Р., Вайнберг Дж. М.. AN-2728, ингибитор PDE4 для потенциального местного лечения псориаза и атопического дерматита. Curr Opin Investig Drugs (2009) 10 : 1236–42.

    Google Scholar

    139.Акама Т., Бейкер С.Дж., Чжан И-К, Эрнандес В., Чжоу Х., Сандерс В. и др. Открытие и исследование структуры и активности нового противовоспалительного средства на основе бензоксаборола (AN2728) для потенциального местного лечения псориаза и атопического дерматита. Bioorg Med Chem Lett (2009) 19 : 2129–32. DOI: 10.1016 / j.bmcl.2009.03.007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    140. Конти М., Рихтер В., Мехатс К., Ливера Дж., Парк Дж. Й., Джин К.Циклические AMP-специфичные фосфодиэстеразы PDE4 как критические компоненты передачи сигналов циклического AMP. J Biol Chem (2003) 278 : 5493-6. DOI: 10.1074 / jbc.R200029200

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    141. Реннард С.И., Калверли П.М.А., Геринг Ю.М., Бреденбрекер Д., Мартинес Ф.Дж. Уменьшение обострений за счет ингибитора ФДЭ4 рофлумиласта — важность определения различных подгрупп пациентов с ХОБЛ. Respir Res (2011) 12 : 18.DOI: 10.1186 / 1465-9921-12-18

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    142. Рабе К.Ф., Бейтман Э.Д., О’Доннелл Д., Витте С., Бреденбрекер Д., Бетке Т.Д. Рофлумиласт — пероральное противовоспалительное средство для лечения хронической обструктивной болезни легких: рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет (2005) 366 : 563–71. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (05) 67100-0

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    143.Calverley PMA, Санчес-Торил Ф., МакИвор А., Тейхманн П., Бреденбрукер Д., Фаббри Л. М.. Эффект от 1-летнего лечения рофлумиластом при тяжелой хронической обструктивной болезни легких. Am J Respir Crit Care Med (2007) 176 : 154–61. DOI: 10.1164 / rccm.200610-1563OC

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    144. Calverley PMA, Rabe KF, Goehring U-M, Kristiansen S, Fabbri LM, Martinez FJ. Учебные группы М2-124 и М2-125.Рофлумиласт при симптоматической хронической обструктивной болезни легких: два рандомизированных клинических исследования. Ланцет (2009) 374 : 685–94. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (09) 61255-1

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    145. Giembycz MA, Field SK. Рофлумиласт: первый ингибитор фосфодиэстеразы 4, одобренный для лечения ХОБЛ. Drug Des Devel Ther (2010) 4 : 147–58.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    146.Беге Б., Рабе К.Ф., Фаббри Л.М. Терапия ингибитором фосфодиэстеразы-4 при заболеваниях легких. Am J Respir Crit Care Med (2013) 188 : 271–8. DOI: 10.1164 / rccm.201301-0021PP

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    147. Mulhall AM, Droege CA, Ernst NE, Panos RJ, Zafar MA. Ингибиторы фосфодиэстеразы 4 для лечения хронической обструктивной болезни легких: обзор существующих и разрабатываемых препаратов. Заключение эксперта по исследованию наркотиков (2015) 24 : 1597–611.DOI: 10.1517 / 13543784.2015.10

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    148. Ман Х. В., Шафер П., Вонг Л. М., Паттерсон Р. Т., Коррал Л. Г., Раймон Х. и др. Открытие (S) -N- [2- [1- (3-этокси-4-метоксифенил) -2-метансульфонилэтил] -1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил] ацетамида. (апремиласт), мощный и активный при пероральном применении ингибитор фосфодиэстеразы 4 и альфа-фактора некроза опухоли. J Med Chem (2009) 52 : 1522–4.DOI: 10.1021 / jm

    0d

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    149. Кавано А., Миз П. Дж., Гомес-Рейно Дж. Дж., Адебахо А. О., Волленхаупт Дж., Гладман Д. Д. и др. Долгосрочные (52-недельные) результаты рандомизированного контролируемого исследования фазы III апремиласта у пациентов с псориатическим артритом. J Rheumatol (2015) 42 : 479–88. DOI: 10.3899 / jrheum.140647

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    150.Зерилли Т., Очеретянер Э. Апремиласт (Отезла): новый пероральный препарат для взрослых с псориазом и псориатическим артритом. P T (2015) 40 : 495–500.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    151. Папп К., Райх К., Леонарди К.Л., Кирчик Л., Кименти С., Лэнгли RGB и др. Апремиласт, пероральный ингибитор фосфодиэстеразы 4 (PDE4), у пациентов с псориазом бляшек средней и тяжелой степени: результаты рандомизированного контролируемого исследования фазы III (исследование эффективности и безопасности, оценивающее эффекты апремиласта при псориазе [ESTEEM] 1). J Am Acad Dermatol (2015) 73 : 37–49. DOI: 10.1016 / j.jaad.2015.03.049

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    152. Кавано А., Миз П. Дж., Гомес-Рейно Дж. Дж., Адебахо А. О., Волленхаупт Дж., Гладман Д. Д. и др. Лечение псориатического артрита в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 с применением апремиласта, перорального ингибитора фосфодиэстеразы 4. Ann Rheum Dis (2014) 73 : 1020–6.DOI: 10.1136 / annrheumdis-2013-205056

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    155. Чжан Д., Бэк Ш., Хо А., Ким К. Деградация целевого белка в живых клетках с помощью низкомолекулярного индуктора протеолиза. Bioorg Med Chem Lett (2004) 14 : 645–8. DOI: 10.1016 / j.bmcl.2003.11.042

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Восстановление сенсомоторных функций после травмы спинного мозга | Мозг

    Аннотация

    Целью данного обзора является обсуждение достижений и перспектив реабилитации сенсомоторных функций после травмы спинного мозга.В первой части мы обсуждаем клинические подходы, основанные на нейропластичности, термин, относящийся ко всем адаптивным и дезадаптивным изменениям в сенсомоторных системах, вызванным травмой спинного мозга. Нейропластичность может быть повышена за счет тренировки движений с помощью по мере необходимости и / или с помощью методов электростимуляции. Успех такой тренировки у людей с неполным повреждением спинного мозга в решающей степени зависит от наличия физиологического проприоцептивного воздействия на спинной мозг, ведущего к значимой активации мышц во время выполнения движений.Добавление реабилитационных технологий, таких как роботизированные устройства, позволяет увеличить время тренировки и предоставлять информацию обратной связи об изменениях в двигательной активности. Тем не менее, улучшение функции с помощью таких подходов к реабилитации ограничено. Во второй части мы обсуждаем доклинические подходы к восстановлению функции путем компенсации потери нисходящего входа в спинномозговые сети после полного повреждения спинного мозга. Этого можно достичь с помощью стимуляции спинномозговых сетей или подходов для восстановления их нисходящей активности.Электрическая и фармакологическая стимуляция нейронных сетей спинного мозга все еще находится на экспериментальной стадии; и, несмотря на многообещающие исследования восстановления на моделях животных, перевод на людей до сих пор не был убедительным. Вероятно, что для ускорения восстановления функции необходимы комбинации техник, нацеленных на стимулирование регенерации аксонов и значительную пластичность. В будущем уточнение исследований на животных может способствовать большему успеху в трансляции.

    Введение

    Травма спинного мозга представляет собой разрушительное, но редкое заболевание (10–83 случая на миллион человек во всем мире; Wyndaele and Wyndaele, 2006).Люди испытывают ухудшение качества жизни из-за дефицита сенсомоторных функций, дисфункции вегетативной системы и невропатической боли. Тем не менее, люди с неполной пара- / тетраплегией могут заново научиться выполнять важные повседневные действия, восстановить работу (которая варьируется в зависимости от страны: 21–67%, Lidal et al. , 2007) и достичь ожидаемой продолжительности жизни, близкой к обычный. Некоторые стандартизированные реабилитационные процедуры стали применяться только в последние 20 лет.Тем не менее, до сих пор нет полного консенсуса относительно наиболее эффективных подходов. На самом деле нейрореабилитационные подходы многофакторны, в какой-то степени различаются между реабилитационными центрами и часто не имеют доказательств их эффективности.

    Сегодня клинические подходы к нейрореабилитации у лиц с неполным повреждением спинного мозга в значительной степени основаны на наблюдениях, первоначально сделанных в исследованиях на животных (Barbeau and Rossignol, 1994; de Leon et al. , 1998; Edgerton et al., 2004; Girgis et al. , 2007; Courtine et al. , 2009). Эти разработки нейрореабилитационных подходов на животных представляют собой непрерывный процесс, направленный на улучшение реабилитационных процедур. Обычно их можно рассматривать как тренировку утраченных / нарушенных сенсомоторных функций. Однако важно признать, что реабилитация после травмы спинного мозга также включает изучение новых задач, таких как тренировка передачи, например с постели на стул или катетеризация мочевого пузыря.В этом обзоре мы сосредоточимся на реабилитации сенсомоторных систем, участвующих в функциональных движениях. Параллельно с этим на животных моделях исследуются вмешательства, стимулирующие регенерацию аксонов и пластичность (Raineteau and Schwab, 2001; Blight, 2002; Raisman, 2003; Courtine et al. , 2008; Gosh et al. , 2010). переходя в клиническую стадию.

    Поражение после травмы спинного мозга зависит как от степени, так и от полноты травмы (рис. 1). Этот обзор посвящен фундаментальным и клиническим исследованиям по восстановлению сенсомоторных функций.Первая часть концентрируется на значении нейропластичности сенсомоторных систем как основы для восстановления функциональных движений при неполном повреждении спинного мозга человека. Мы обсудим требования и ограничения, а также перспективы облегчения реабилитационной нейропластичности. Это касается тренировки движений рук (обычно дотягивания и хватания), а также движений ног (шагов) и возрастающего влияния технологий на такую ​​тренировку. Большинство исследований, включающих реабилитационные подходы у людей с травмой спинного мозга, соответствуют только критериям доказательности I степени (ретроспективные, нерандомизированные исследования или эмпирические рекомендации; адаптированы из «оксфордских уровней доказательности») или редко II степени (по крайней мере одно рандомизированное исследование). учиться).Часто они основаны на экспериментальных исследованиях. Существуют более надежные исследования с более убедительными доказательствами относительно эффективности реабилитации в отношении исхода сенсомоторного дефицита у пациентов с инсультом из-за более высокой частоты инсультов (Kwakkel et al. , 1999). Хотя обычный механизм повреждения при инсульте и травме спинного мозга различен (ишемия по сравнению с травмой), реабилитационные подходы могут быть хорошо реализованы, поскольку восстановление сенсомоторных функций одинаково при ишемическом и травматическом повреждении спинного мозга (Iseli et al., 1999). Кроме того, как при инсульте, так и при повреждении спинного мозга нейропластичность является ключом к преодолению вызванной травмой потери ткани ЦНС и последующего сенсомоторного дефицита. В этом обзоре мы обсуждаем исследования инсульта, касающиеся только оптимальной продолжительности и интенсивности тренировок, которые, как мы предлагаем, могут быть переведены на людей с травмой спинного мозга. Следовательно, решение о соответствующем лечении лиц с травмой спинного мозга должно основываться на убедительных экспериментальных данных [например,повторяемые и сильные эффекты у грызунов, такие как описанные Edgerton et al. (2008)] для восстановления сенсомоторных функций в большей группе субъектов, страдающих сопоставимыми нарушениями, например, у пациентов, перенесших инсульт ( ср. Kwon et al. , 2013).

    Рисунок 1

    Реабилитация после травмы спинного мозга (ТСМ). Схематический обзор актуальных перспектив реабилитационных подходов (круговые границы) для влияния на исход травмы спинного мозга (угловые границы).Индивидуальное поражение зависит не только от «серьезности поражения», но и от уровня поражения. Выбор подходящего подхода должен основываться на раннем прогнозе исхода и полноты травмы соответственно. Сплошные линии указывают на применяемые в настоящее время подходы, прерывистые линии указывают на вмешательства, которые переводятся на человеческое применение.

    Рисунок 1

    Реабилитация после травмы спинного мозга (ТСМ). Схематический обзор актуальных перспектив реабилитационных подходов (круговые границы) для влияния на исход травмы спинного мозга (угловые границы).Индивидуальное поражение зависит не только от «серьезности поражения», но и от уровня поражения. Выбор подходящего подхода должен основываться на раннем прогнозе исхода и полноты травмы соответственно. Сплошные линии указывают на применяемые в настоящее время подходы, прерывистые линии указывают на вмешательства, которые переводятся на человеческое применение.

    Вторая часть обзора посвящена современным подходам и перспективам восстановления функции путем компенсации потери нисходящего входа либо за счет стимуляции спинномозговых сетей, либо за счет восстановления нисходящего входа в спинном мозге.В сочетании с реабилитационными тренировками восстановление спинного мозга будет иметь важное значение для людей с полным повреждением спинного мозга. Хотя несколько подходов преуспели в умеренном стимулировании регенерации и пластичности на животных моделях повреждения спинного мозга, трансляционные исследования на людях на сегодняшний день не показали убедительных эффектов. Будут обсуждены возможные причины этого недостатка и препятствия для трансляционных исследований.

    Клинические аспекты реабилитации: роль нейропластичности

    Основные аспекты

    Нейропластичность включает адаптивные (в том числе дезадаптивные) изменения в сохраненных нейронных цепях и, таким образом, отражает реорганизацию нервной системы после того, как она была повреждена.Нейропластичность после травмы спинного мозга возникает на нескольких анатомических и физиологических уровнях ЦНС, то есть спинном мозге, стволе головного мозга и коры головного мозга (Bruehlmeier et al. , 1998; Jurkiewicz et al. , 2007; Onifer et al. , 2011). ). Он включает изменения синаптических образований и синаптической силы (Rioult-Pedotti et al. , 2007), разрастание аксонов (Bareyre et al. , 2004) и изменения внутриклеточных свойств (Boulenguez et al. , 2010; Murray et al., 2010). Также происходит спонтанное восстановление сенсомоторных функций в течение первых нескольких месяцев после травмы спинного мозга из-за таких факторов, как разрешение нейропраксии (Curt et al. , 2008) и ремиелинизация сохраненных аксонов. Трудно различить относительный вклад этих факторов в восстановление, и может быть перекрытие механизмов, участвующих в восстановлении возбудимости нейронов (Murray et al. , 2010).

    В этом обзоре мы используем термин «нейропластичность» для обозначения адаптации сенсомоторных систем после острой стадии травмы спинного мозга, т.е.е. в стабильной фазе ~ 3 месяца после травмы. Изменения в функции сенсомоторной системы можно надежно определить путем оценки неврологического статуса (клинические и функциональные обследования) и электрофизиологических записей (импульсная проводимость спинного мозга и периферических нервов путем записи соматосенсорно-вызванных потенциалов и нейрографических исследований, соответственно; Curt et al. др. , 2004). Согласно этим оценкам, проводимым в течение 1 года у лиц с травмой спинного мозга, большая часть восстановления сенсомоторного дефицита и соматосенсорных вызванных потенциалов происходит в течение 12-15 недель (Curt et al., 2008). На более поздних стадиях после острой травмы преобладает стабильная фаза, в течение которой изменения, вызванные тренировкой, еще могут начаться (Wirz et al. , 2005; Dobkin et al. , 2006 a ; Harkema et al. ). , 2011; Field-Fote, Roach, 2011). Восстановление двигательных функций зависит не только от нейропластичности, но также от компенсации и адаптации. Например, с помощью непораженных или менее пораженных конечностей (Curt et al. , 2008).Что касается двигательной функции, пораженная нога показывает незначительные изменения в структуре ЭМГ мышц ноги, несмотря на восстановление походки (den Otter et al. , 2006). В частности, на ранней стадии восстановление функции достигается за счет адаптивных изменений, которые основаны на нейронной пластичности и, следовательно, трудно разделить . Тем не менее, компенсация и адаптация могут рассматриваться как форма моторного обучения и, таким образом, по определению, как нейропластичность.

    Для людей с травмой спинного мозга функциональная тренировка является наиболее эффективным способом направить и повысить пластичность как средство восстановления двигательной функции.Функциональная тренировка может быть определена как прямая тренировка двигательной функции для конкретной задачи (например, ходьба; движения досягаемости и хватания). Механизмы, лежащие в основе эффектов облегчения нейропластичности с помощью функциональной тренировки, были исследованы на грызунах (de Leon et al. , 1998; Edgerton et al. , 2004, 2008; Girgis et al. , 2007; Courtine et al. al., 2009) и кошачьи модели повреждения спинного мозга (Barbeau and Rossignol, 1994; de Leon et al., 1998; Barbeau and Fung, 2001; Edgerton et al., 2004). С использованием этих моделей на животных восстановление сенсомоторной функции после травмы спинного мозга направлено на тренировку утраченных / нарушенных движений (Edgerton et al. , 2008). Среди прочего, эти исследования демонстрируют, что тренировка крыс или кошек с перерезанным спинным мозгом на движущейся беговой дорожке приводит к частичному восстановлению двигательных способностей. Таким образом, нейронные цепи для передвижения в спинном мозге могут «учиться» путем тренировки независимо от связи с мозгом. Механизмы, лежащие в основе этой вызванной тренировкой пластичности, которая приводит к улучшенному восстановлению локомоции, включают, среди прочего, адаптацию систем нейротрансмиттеров в спинном мозге (глицинергическую и ГАМКергическую системы), усиление регуляции нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и усиление коллатералей. прорастание (обзор в Fouad and Tetzlaff, 2012).Основываясь на этих исследованиях на животных, тренировка функциональных движений (например, шагания) была успешно переведена на людей с неполным повреждением спинного мозга (Dietz et al. , 1995; Wernig et al. , 1999; Dietz and Harkema, 2004; Harkema и др. , 2012). В будущем, когда тренировки будут сочетаться с методами, способствующими пластичности, такими как подходы, основанные на фармакологической и электростимуляции (Chen et al. , 2006; Courtine et al. , 2009; Cortes et al., 2011 г .; Lamy, 2011), роль нейропластичности в улучшении восстановления функций может стать еще более важной.

    Облегчение пластики

    По сравнению с тем, что было показано в исследованиях на животных, двигательная тренировка после травмы спинного мозга может улучшить двигательные способности даже у людей с низким моторным баллом (уровень доказательности II; Dietz and Harkema, 2004). Разгрузив тело и встав на движущуюся беговую дорожку, люди с травмой спинного мозга могут выполнять элементарные шаговые движения.Эти движения вызывают соответствующий афферентный вход в спинной мозг, ведущий к активации мышц ног, сравнимой с таковой во время ходьбы, что является основой для обеспечения значимой нейропластичности (Dietz and Harkema, 2004). Польза от такой функциональной тренировки опорно-двигательного аппарата не зависит от используемого подхода. То есть тренировка на беговой дорожке с опорой на вес тела столь же эффективна, как и ходьба по земле с поддержкой (Dobkin et al., 2006 a ; Musselman et al., 2009 г .; Алексеева и др. , 2011 г .; Филд-Фоут и Плотва, 2011). Однако по сравнению с более ранними подходами к реабилитации, которые были разработаны для воздействия на физические признаки, такие как мышечный тонус, рефлекторная активность или укрепление мышечных групп, локомоторная тренировка оказалась более эффективной в улучшении локомоторных способностей (Lucareli et al. , 2011 ). Такая функциональная тренировка приводит к целенаправленному улучшению активации мышц ног и, следовательно, двигательной способности с небольшим увеличением произвольной силы мышц ног (Martino, 2004; Wirz et al., 2006). Даже у субъектов с тяжелой травмой спинного мозга двигательную способность можно улучшить, тренируя движения ног с помощью вспомогательных движений и разгрузку тела. Это связано с увеличением активности мускулов ног, что позволяет уменьшить разгрузку тела во время шага (Dietz et al. , 1995; Harkema, 2001) и укрепить щадящие нисходящие пути (Thomas and Gorassini, 2005). Ожидается, что помимо облегчения нейрональной пластичности, также изменения свойств мышц, связанные с тренировкой, способствуют улучшению функции (Howald, 1982).

    Также при хроническом неполном повреждении спинного мозга, когда больше нельзя ожидать спонтанного восстановления, улучшение подвижности может быть достигнуто с помощью функциональной тренировки (Wirz et al. , 2005; Field-Fote and Roach, 2011; Hubli et al. др. , 2012; van Hedel и др. , 2005). Прирост функции, достигнутый во время такой специфической тренировки в стабильной фазе травмы спинного мозга, можно в основном приписать пластичности . При полном двигательном повреждении спинного мозга модель локомоторной ЭМГ может быть вызвана и усилена тренировкой, хотя движения ног должны постоянно поддерживаться (Dietz et al., 1995; Харкема, 2001; Hicks et al. , 2005).

    Факторами, которые улучшают восстановление опорно-двигательной функции при инсульте, являются, например, более длительное время тренировки (> 1 часа в день; Kwakkel и др. , 1999), тренировка высокой интенсивности (Globas et al. , 2012) , а также асимметричные (Reisman et al. , 2007) и более быстрые движения ног (Pohl et al. , 2002). Хотя все эти исследования касаются людей, перенесших инсульт, их можно использовать для реабилитации пациентов с травмой спинного мозга.Кроме того, основываясь на знании того, что движения рук способствуют двуногой походке, двигательные способности могут быть улучшены путем вовлечения верхних конечностей в тренировку (Dietz, 2002; Kloter et al., 2011; Kloter and Dietz, 2012; de Kam ). и др. , 2013).

    До сих пор не решен вопрос о раннем сроке проведения тренировочной терапии после травмы спинного мозга. Модели на животных показывают, что может существовать «терапевтическое окно» для реабилитации после травмы (Norrie et al., 2005; Krajacic et al. , 2009). Для субъектов с травмой спинного мозга такое терапевтическое окно еще не определено, хотя есть доказательства того, что раннее начало тренировки может быть благоприятным (Dobkin et al. , 2006; Winchester et al. , 2009; Harkema ). и др. , 2011). Конечно, спинномозговой шок, связанный с вялым парезом и проблемами с кровообращением, мешает программе двигательной тренировки в острой / ранней стадии после травмы. Однако это не обязательно может быть недостатком, поскольку эксперименты на грызунах показывают, что слишком раннее начало тренировки может быть вредным для восстановления моторики (Maier et al., 2009).

    Для отбора людей с травмой спинного мозга, которым программа тренировки опорно-двигательного аппарата может принести наибольшую пользу, полезно раннее прогнозирование амбулаторной функции. Например, реабилитация людей с (почти) полным повреждением спинного мозга и неблагоприятным прогнозом реабилитации должна быть сосредоточена на вождении инвалидной коляски и других неврологических нарушениях, а не на утраченной способности шагать. Используя клинические и электрофизиологические оценки, можно сделать надежный прогноз способности шагать, что, следовательно, позволяет планировать реабилитационные процедуры, например.грамм. двигательная тренировка в течение 4 недель после травмы спинного мозга (Curt et al. , 2008; Zörner et al. , 2010; van Middendorp et al. , 2011). Существенными критериями для такой стратификации являются начальные моторные баллы нижних конечностей в сочетании с сохранением проводимости спинномозговых импульсов (т.е. наличие большеберцовых соматосенсорных потенциалов; Curt et al. , 2008; Zörner et al. , 2010) или в сочетании с легким прикосновением к нижней конечности (van Middendorp et al., 2011).

    Физиологические требования для повышения пластичности

    Тренировочные эффекты зависят от ряда физиологических предпосылок (Таблица 1 и Рис. 2), необходимых для вызова модели мышечной активации, аналогичной той, которая наблюдается у людей без травм нервной системы, поскольку это требуется для облегчения значимой пластичности. Решающим фактором, который необходим для запуска модели локомоторной ЭМГ у людей с травмой спинного мозга, является афферентный вход от нагрузочных рецепторов (Harkema et al., 1997; Диц, 2012). Это утверждение основано на наблюдении, что без нагрузки на подошву стопы во время фазы стойки не происходит значимой активации мышц ног у людей с полным повреждением спинного мозга во время шага с опорой. Проприоцептивные сигналы от мышц-разгибателей ног и, возможно, от механорецепторов в подошве стопы, предоставляют афферентную информацию, связанную с нагрузкой. Кроме того, в соответствии с исследованиями на кошках (Kriellaars et al. , 1994; Pearson, 2008) движения разгибания бедра, т.е.е. Связанный с тазобедренным суставом афферентный ввод (но реже экскурсии коленного или голеностопного сустава) важен для инициации фазы качания и генерации модели локомоторной ЭМГ у людей с неполным повреждением спинного мозга (Dietz et al. , 2002).

    Рисунок 2

    Нейропластичность после травмы спинного мозга. Схематические рисунки, показывающие механизмы, лежащие в основе нейропластичности после травмы спинного мозга. Спинальные нейронные цепи активируются соответствующим афферентным входом, что приводит к генерации паттерна локомоторной ЭМГ и, следовательно, к тренировочным эффектам.Равновесие между тормозными и возбуждающими сигналами в нейронных цепях сохраняется. Субъекты с тяжелыми травмами спинного мозга не тренируются в отношении двигательных способностей. В этих случаях нейронные цепи не активируются, и возбуждающая активность ослабевает. Это приводит к смещению тормозных сигналов и, как следствие, к истощению ЭМГ-активности мышц ног во время шагания с поддержкой (адаптировано из Dietz, 2010).

    Рисунок 2

    Нейропластичность после травмы спинного мозга.Схематические рисунки, показывающие механизмы, лежащие в основе нейропластичности после травмы спинного мозга. Спинальные нейронные цепи активируются соответствующим афферентным входом, что приводит к генерации паттерна локомоторной ЭМГ и, следовательно, к тренировочным эффектам. Равновесие между тормозными и возбуждающими сигналами в нейронных цепях сохраняется. Субъекты с тяжелыми травмами спинного мозга не тренируются в отношении двигательных способностей. В этих случаях нейронные цепи не активируются, и возбуждающая активность ослабевает.Это приводит к смещению тормозных сигналов и, как следствие, к истощению ЭМГ-активности мышц ног во время шагания с поддержкой (адаптировано из Dietz, 2010).

    Таблица 1 Факторы

    , влияющие на тренировочный эффект

    Фактор . . Функция . Срок действия . Список литературы .
    1. Продолжительность обучения Передвижение ++ (инсульт) Kwakkel et al. , 1999
    Ручная функция?
    2. Тренировка высокой интенсивности Опорно-двигательная функция ++ Barbeau and Rossignol, 1994; Дитц и Харкема, 2004 г .; Curt et al. , 2008
    3. Скорость движения Передвижение ++ (ход) Pohl et al., 2002
    Функция руки / руки?
    4. (Спастический) Мышечный тонус Передвижение ++ Dietz et al. , 1995
    Ручная функция?
    5. Расширенная обратная связь Передвижение ++ Riener et al. , 2006; Kamper 2012
    Ручная функция +
    6. Виртуальная реальность Передвижение + Мирельман и др. , 2009 г .; Riener et al. , 2010
    Функция руки +
    7. Вход приемника нагрузки Передвижение ++ Harkema et al. , 1997; Dietz et al. , 2002
    8. Афферентный вход, связанный с бедром Передвижение ++ Dietz et al., 2002
    9. Применение лекарственного средства (норадренергического; серотонинергического) Передвижение? Реми-Нерис и др. , 1999; Courtine et al. , 2009 (грызун)
    10. Эпидуральная стимуляция Передвижение + Harkema et al. , 2011
    Коэффициент . . Функция . Срок действия . Список литературы .
    1. Продолжительность обучения Передвижение ++ (ход) Kwakkel et al. , 1999
    Ручная функция?
    2. Тренировка высокой интенсивности Опорно-двигательная функция ++ Barbeau and Rossignol, 1994; Дитц и Харкема, 2004 г .; Curt et al., 2008
    3. Скорость движения Передвижение ++ (ход) Pohl et al. , 2002
    Функция руки / руки?
    4. (Спастический) Мышечный тонус Передвижение ++ Dietz et al. , 1995
    Ручная функция?
    5. Расширенная обратная связь Передвижение ++ Riener et al., 2006; Kamper 2012
    Функция руки +
    6. Виртуальная реальность Передвижение + Mirelman et al. , 2009 г .; Riener et al. , 2010
    Функция руки +
    7. Вход приемника нагрузки Передвижение ++ Harkema et al. , 1997; Dietz et al., 2002
    8. Афферентный вход, связанный с бедром Передвижение ++ Dietz et al. , 2002
    9. Применение лекарственного средства (норадренергического; серотонинергического) Передвижение? Реми-Нерис и др. , 1999; Courtine et al. , 2009 (грызун)
    10. Эпидуральная стимуляция Передвижение + Harkema et al., 2011
    Таблица 1

    Факторы, влияющие на тренировочный эффект

    Фактор . . Функция . Срок действия . Список литературы .
    1. Продолжительность обучения Передвижение ++ (ход) Kwakkel et al. , 1999
    Ручная функция?
    2. Тренировка высокой интенсивности Опорно-двигательная функция ++ Barbeau and Rossignol, 1994; Дитц и Харкема, 2004 г .; Curt et al. , 2008
    3. Скорость движения Передвижение ++ (ход) Pohl et al. , 2002
    Функция руки / руки?
    4. (Спастический) Мышечный тонус Передвижение ++ Dietz et al., 1995
    Ручная функция?
    5. Расширенная обратная связь Передвижение ++ Riener et al. , 2006; Kamper 2012
    Функция руки +
    6. Виртуальная реальность Передвижение + Mirelman et al. , 2009 г .; Riener et al. , 2010
    Ручная функция +
    7. Вход приемника нагрузки Передвижение ++ Harkema et al. , 1997; Dietz et al. , 2002
    8. Афферентный вход, связанный с бедром Передвижение ++ Dietz et al. , 2002
    9. Применение лекарственного средства (норадренергического; серотонинергического) Передвижение? Реми-Нерис и др. , 1999; Courtine et al., 2009 (грызун)
    10. Эпидуральная стимуляция Передвижение + Harkema et al. , 2011
    Коэффициент . . Функция . Срок действия . Список литературы .
    1. Продолжительность обучения Передвижение ++ (ход) Kwakkel et al., 1999
    Ручная функция?
    2. Тренировка высокой интенсивности Опорно-двигательная функция ++ Barbeau and Rossignol, 1994; Дитц и Харкема, 2004 г .; Curt et al. , 2008
    3. Скорость движения Передвижение ++ (ход) Pohl et al. , 2002
    Функция руки / руки?
    4. (спастический) Мышечный тонус Передвижение ++ Dietz et al. , 1995
    Ручная функция?
    5. Расширенная обратная связь Передвижение ++ Riener et al. , 2006; Kamper 2012
    Функция руки +
    6. Виртуальная реальность Передвижение + Mirelman et al., 2009 г .; Riener et al. , 2010
    Функция руки +
    7. Вход приемника нагрузки Передвижение ++ Harkema et al. , 1997; Dietz et al. , 2002
    8. Афферентный вход, связанный с бедром Передвижение ++ Dietz et al. , 2002
    9. Применение лекарственного средства (норадренергического; серотонинергического) Передвижение? Реми-Нерис и др., 1999; Courtine et al. , 2009 (грызун)
    10. Эпидуральная стимуляция Передвижение + Harkema et al. , 2011

    Спастический мышечный тонус необходим для индукции двигательного ЭМГ-паттерна во время вспомогательной локомоции у людей с двигательным (не) полным повреждением спинного мозга (Dietz et al. , 1995). Кроме того, спастический мышечный тонус может частично компенсировать потерю надспинального возбуждения, вызванную повреждением спинного мозга (Dietz and Sinkjaer, 2007).Вторичные изменения механических свойств мышечных волокон после повреждения ЦНС приводят к регуляции мышечного тонуса во время функциональных движений на более простом уровне, то есть без модулированной активации мышц. Это позволяет пациенту, например, поддерживать тело во время фазы опоры походки. Следовательно, применение норадренергического агониста клонидина (мощного антиспастического препарата) отменяет тонизирующую мышечную активность ног и приводит к вялому парезу мышц ног, что препятствует тренировочным эффектам (Dietz et al., 1995). Поэтому у амбулаторных пациентов с травмой спинного мозга следует свести к минимуму прием антиспастических препаратов. Однако у неамбулаторных лиц с травмой спинного мозга спастический мышечный тонус может превысить его значение и привести к болезненным спазмам.

    Ограничения пластичности, вызванной тренировкой

    У людей степень сенсомоторного дефицита и, как следствие, шансы на восстановление функции после повреждения спинного мозга определяются уровнем и тяжестью повреждения спинного мозга (Latash and Anson, 1996).У лиц с хроническим неполным повреждением спинного мозга, которые серьезно поражены [шкала ASIA Impairment Scale (AIS) C], некоторые локомоторные функции могут быть восстановлены с помощью интенсивных тренировок (Wirz et al. , 2005; Hubli et al. , 2012 ). Тем не менее, даже после такого обучения пациенты по-прежнему нуждаются в поддержке (например, скобах и / или ручном помощи), чтобы компенсировать их ограниченные возможности шагания. Напротив, люди с менее тяжелой травмой спинного мозга (AIS D) обычно учатся ходить без поддержки.Другими словами, количество (и расположение) сохраненной нервной ткани позвоночника определяет эффективность тренировки. В будущем люди с (почти) полными поражениями могут извлечь выгоду из комбинации тренировок и эпидуральной стимуляции, чтобы облегчить начало и выполнение шаговых движений (Harkema et al. , 2011).

    Существует также ограничение изменений корковых структур после травмы спинного мозга. Это отражено в наблюдении, что в представлении функции конечностей после травмы спинного мозга мало что изменилось.У людей с хронической пара / низкой тетраплегией сомато-топическое изображение во время движений не / умеренно пораженных частей тела сохраняется или лишь немного расширяется (Curt et al. , 2002). В соответствии с этим, небольшое расширение коры головного мозга в сторону более денервированных нижних частей тела происходит, когда стимулируются корковые области с сохраненной функцией конечностей (Freund et al. , 2011). С клинической точки зрения эти результаты не удивительны, поскольку функция верхних конечностей вряд ли выигрывает от денервации кортикальных областей нижних конечностей во время реабилитации.

    Возраст также ограничивает пластичность и последующее восстановление функции после травмы спинного мозга. Хотя аналогичные результаты были получены в отношении восстановления неврологического дефицита у молодых и пожилых людей, у пожилых пациентов больше проблем с переводом этого восстановления в улучшение повседневной активности (Jakob et al. , 2009). Следовательно, пожилым людям, вероятно, будут полезны программы реабилитации, адаптированные к возрасту, например чтобы сосредоточить обучение на ограниченном количестве повседневных функций дома.

    Также необходимо учитывать факторы биологической реабилитации ( см. Добкин 2004). Сопутствующие заболевания, в частности инфекции, могут оказывать ограничивающее влияние на нейрореабилитационный потенциал не только при нейроиммунологических процессах (Moreno et al. , 2011) и инсульте (Vermeij et al. , 2009), но также, как недавно было показано. , при повреждении спинного мозга (Failli et al. , 2012).

    Еще одним ограничением обучения, обнаруженным на моделях животных, является наблюдение, что конкретное обучение может мешать выполнению нетренированных задач (de Leon et al., 1998; Girgis et al. , 2007). Известно, что тренировочные эффекты в значительной степени зависят от конкретной задачи (Edgerton et al. , 2008). Однако открытие того, что тренировка одной задачи ограничивает другую, еще не было описано в клинических условиях. Представляется необходимым дальнейшее исследование взаимодействия парадигм обучения.

    Наконец, после полной травмы грудного и спинного мозга, тренинг фокусируется на моторных навыках, имеющих отношение к человеку, включая движение инвалидной коляски, перемещение и силу мышц.В таком состоянии адаптации нервной системы с трудом преодолевают недостаток нисходящего контроля.

    Неподвижность: дезадаптивная пластичность

    Существует ряд дезадаптивных изменений после травмы спинного мозга, таких как невропатическая боль, вегетативная дисрефлексия и нарушение кровообращения. Для сенсомоторных систем дезадаптивная пластичность включает изменения функции нейронов ниже уровня поражения (Dietz et al., 2009; Boulenguez et al., 2010; Мюррей и др. , 2010).

    В последние годы были сделаны наблюдения, показывающие, что нейрональные цепи спинного мозга, лишенные надспинального возбуждения, развивают нейрональную дисфункцию. Эта дисфункция отражается в потере потенциалов действия ниже и удаленных от уровня поражения (Lin et al. , 2007), истощении ЭМГ-активности мышц ног во время вспомогательной локомоции (на домоторном нейрональном уровне) и изменение поведения спинномозгового рефлекса (люди: Dietz and Müller, 2004; Dietz et al., 2009 г .; грызуны: Лавров и др. , 2006). Развитие дисфункции, по-видимому, зависит от потери активности нейронных цепей ниже уровня повреждения у людей с повреждением спинного мозга, а не от полноты повреждения (Dietz et al. , 2009). Следовательно, при тяжелом, но неполном повреждении спинного мозга (например, AIS C) предполагается, что на дисфункцию положительно влияет интенсивный тренировочный подход (Hubli et al. , 2012).Возникновение нейрональной дисфункции может быть из-за ненаправленной синаптической пластичности (Beauparlant et al. , 2013), приводящей к дисбалансу тормозной и возбуждающей активности в нейронных цепях со смещением в сторону тормозящего влечения (Dietz, 2010; cf ). Рис.2). Это предположение согласуется с наблюдением повышенной активности тормозных сигналов к нейронам у спинализованных крыс (Ichiyama et al. , 2011). Соответственно, интенсивная программа обучения крыс восстанавливает баланс между тормозными и возбуждающими сигналами в локомоторных сетях спинного мозга (Ichiyama et al., 2011).

    Успех будущих вмешательств по восстановлению в решающей степени зависит от целостности функции нейронов ниже уровня поражения, например не изнуряющая активация мышц ног. Следовательно, необходимо разработать контрмеры, чтобы предотвратить возникновение нейрональной дисфункции у неамбулаторных лиц.

    Особенности реабилитации верхних конечностей

    Функция верхних конечностей нарушена примерно у 50% людей с травмой спинного мозга из-за шейного расположения травмы.Возникающие функциональные нарушения зависят от степени и полноты повреждения шейного отдела спинного мозга. Для людей с тетраплегией даже небольшое улучшение функции руки имеет наивысший приоритет (Anderson, 2004). Также для реабилитации нарушенных движений рук у людей с тетраплегией преобладает облегчение пластичности с помощью функциональной тренировки (например, досягаемости и хватательных движений). Фундаментальные исследования функции передних конечностей после травмы спинного мозга только начались (Girgis et al., 2007; Канагал и Мьюир, 2008; Maier et al. , 2008). Сообщалось, что у грызунов с травмой шейного отдела спинного мозга достижение тренировки способствует нейропластичности и восстановлению после выполнения конкретной задачи (Girgis et al. , 2007). Однако мало известно о существенных факторах для эффективного обучения людей с травмой шейного отдела спинного мозга (Oess and Curt, 2012), а также о том, сохраняется ли вызванный тренировкой выигрыш в функциональности в течение значительного периода времени.

    После травмы шейного отдела спинного мозга подходы к тренировкам и их успех зависят не только от травм спинномозговых путей, но и от повреждений мотонейронов и корешков (составляет до 70% пареза при поражениях от C5 до C7), что часто приводит к к вялому парезу и атрофии мышц (Thomas et al., 1997; Дитц и Курт, 2006). Вялый парез может препятствовать восстановлению функции руки, поскольку для выполнения простых хватательных движений требуется некоторый спастический мышечный тонус (Dietz and Curt, 2006). Напротив, дисбаланс мышечного тонуса в мышцах предплечья с преобладанием тонуса сгибателей также может препятствовать восстановлению функции руки. Этого можно избежать, вызвав локальную мышечную слабость с помощью инъекций ботулинического токсина А, позволяющих определенную степень хватательных движений.

    У людей с поражением около C5 тренировочные вмешательства ограничены, разрешая только «пассивную функцию руки», (т.е. супинационное движение в локтевом суставе) с следствием низкой степени самостоятельности. У людей с поражением на уровне C6 / 7, наиболее часто встречающимся состоянием шейных травм, некоторое движение разгибания руки обычно сохраняется, что позволяет «ухватиться за тенодез». Вызвание легкой контрактуры мышц-сгибателей пальцев может облегчить схватывание тенодеза. Такую функцию руки можно тренировать для достижения в значительной степени самостоятельной жизни. Так называемая «активная функция руки» (которая обнаруживается после поражений вокруг C8, оставляющих некоторую иннервацию внутренних мышц руки) лишь незначительно ухудшает движения рук, необходимые для повседневной деятельности, поскольку оставляет возможность выполнять независимые движения пальцев.

    В настоящее время реабилитация верхних конечностей после травмы шейного отдела спинного мозга фокусируется на тренировке односторонних движений вытягивания и хватания. Применение ортезов / шинирующих устройств может быть полезным как средство повышения эффективности и точности функциональных движений кисти / руки (Mirelman et al. , 2009; Oess and Curt, 2012). Исследования по улучшению движений руки / кисти с использованием такой функциональной тренировки существуют только для лиц с инсультом (степень доказательности II; Krebs et al., 2008 г .; Wolf et al. , 2008 г .; Langhorne et al. , 2009 г .; Кампер, 2012).

    По сравнению с травмой грудного и спинного мозга, травма шейного отдела спинного мозга приводит к сочетанию повреждений структур центральной и периферической нервной системы. Далее, уровень поражения определяет индивидуальный комплексный паттерн сенсомоторного дефицита. Это требует адаптации программ реабилитации к индивидуумам. Сложность и вариабельность поражений шейки матки затрудняет внедрение перспективных ремонтных вмешательств.

    Технологическое обеспечение функционального тренинга

    Как только в начале 90-х годов утвердилась концепция функционального тренинга на основе пластичности, была рассмотрена идея технической помощи нарушенным движениям конечностей (Dietz, 2010; Riener et al. , 2010; Benito-Penalva et al. др. , 2012). Эти соображения были вызваны представлением о том, что более длительные и интенсивные тренировки с большим количеством повторений движений могут быть лучше всего достигнуты с использованием роботизированных тренажеров, и что эта технология также позволяет отслеживать изменения в двигательной активности в ходе реабилитации (Riener и другие., 2006, 2010; Диц, 2008; Benito-Penalva et al. , 2012). Роботизированные устройства могут способствовать восстановлению за счет повышения пластичности (Everaert et al. , 2010) и, в соответствии с обычным обучением, они позволяют выполнять двигательные функции, что способствует активации и укреплению нейронных путей до такой степени, что помощь больше не требуется. .

    Однако более широкое использование технологий рискует стать некритичным. Учитывая, что нейронная активность является ключом к появлению значимой пластичности (Hubel and Wiesel, 1965; Guic et al., 2008), роботизированное устройство не должно перехватывать функцию. Это требует активного вовлечения пациента в выполнение движений. Простое движение конечностей не приводит к значительной мышечной активности и, следовательно, никакого тренировочного эффекта ожидать нельзя. Следовательно, предоставляемая роботизированная поддержка должна быть сведена к минимуму, чтобы бросить вызов собственным усилиям пациента для выполнения движений (Reinkensmeyer et al. , 2004; Field-Fote and Roach, 2011). Следовательно, обучение с помощью роботов должно быть адаптировано к индивидуальным потребностям пациента, чтобы оспорить его / ее собственный вклад в выполнение движений, и некоторые группы пациентов могут получить особую пользу от такого обучения (Benito-Penalva et al., 2012).

    Еще одним преимуществом роботизированных устройств является то, что они облегчают обучение людей с тяжелой травмой спинного мозга (например, AIS C, сенсомоторная неполная / нефункциональная) на стадии, когда другие формы обучения (например, шагание по земле с опорой) являются дорогостоящими. и требуются дополнительные ресурсы, то есть помощь / поддержка со стороны как минимум двух человек. Кроме того, были разработаны роботизированные устройства для облегчения и стандартизации односторонних тренировок руки / кисти с включением как виртуальной реальности (Takahashi et al., 2008 г .; Kamper et al. , 2012) и тактильным (Riener et al. , 2006; Mirelman et al. , 2009). Это не только делает тренировку более увлекательной для пациента, но также может обеспечить дополнительную обратную связь об эффективности движений.

    В заключение, технология роботизированных устройств для реабилитации сенсомоторных дефицитов все еще находится на ранней стадии (Krebs et al. , 1998; Dietz, 2012). Также следует иметь в виду, что такие технологии не превосходят другие подходы функционального тренинга per se (Dobkin et al., 2006; Дункан и др. , 2011 г .; Добкин, Дункан, 2012). Однако они позволяют дольше тренироваться у пациентов с тяжелыми нарушениями сенсомоторной функции. Разработка будущих роботизированных устройств и их эффективное использование — это проблема, которую можно преодолеть только в тесном сотрудничестве между инженерами и специалистами по реабилитации, прошедшими медицинскую подготовку, а также в многоцентровых исследованиях, подтверждающих эффективность этих реабилитационных стратегий.

    Доклинические подходы к восстановлению функции

    Подходы, способствующие пластичности, такие как функциональная тренировка для улучшения результатов, доступны только людям с неполной травмой спинного мозга.Перспективы восстановления утраченной функции у полностью парализованных людей (~ 60%) будут представлены во второй части этого обзора. Будут обсуждены подходы, направленные на восстановление функции у людей с тяжелым неполным или полным повреждением спинного мозга (например, AIS A / B). Обзор современных подходов и их намерений представлен на рис. 1.

    Активация спинномозговой нейронной сети

    Полное повреждение грудного отдела спинного мозга лишает нейронные сети спинного мозга нисходящего импульса, необходимого для их активации (например,грамм. двигательная функция). Исследования на животных моделях показали, что после полного пересечения спинного мозга эти сети могут быть активированы фармакологически, с помощью электрической стимуляции или естественных сенсорных афферентных сигналов (например, стоя на движущейся беговой дорожке). Таким образом, как фармакологическая, так и эпидуральная электростимуляция грудно-поясничного отдела спинного мозга являются мощными инструментами для компенсации потери возбуждающего импульса из надспинальных центров. Попытки стимулировать спинные сети на животных моделях включают эпидуральную анестезию (Iwahara et al., 1991; Герасименко и др. , 2003; Ichiyama et al. , 2005) и внутриспинальной стимуляции (Barthélemy et al. , 2007; Mushahwar et al. , 2007). Оба подхода поддерживают идею о том, что стимуляцию можно использовать для инициации двигательной активности после полного повреждения спинного мозга или для помощи в выполнении локомоторных движений при неполных поражениях. По сравнению с прямой мышечной стимуляцией (функциональная электрическая стимуляция), которая часто применяется для активизации двигательной функции (Thrasher and Popovic, 2008; Everaert et al., 2010; Алон и др. , 2007), стимуляция спинных сетей позволяет более естественным, скоординированным образом задействовать синергетические группы мышц и вызывает меньшую мышечную усталость. Проблемой перевода этих методов в клиническое применение является инвазивность хирургически имплантированных электродов, накладывающихся (эпидурально) или даже проникающих (интраспинально) в «здоровые» части спинного мозга. Эпидуральная стимуляция стала применяться при повреждении спинного мозга человека (Minassian et al., 2004; Harkema et al. , 2011). Пациент с полным двигательным повреждением спинного мозга смог выполнять произвольно контролируемые (но не шагающие) движения с эпидуральной стимуляцией (Harkema et al. , 2011). Таким образом, эпидуральная стимуляция не только облегчает выполнение движений ног за счет уменьшения нисходящих связей, но также помогает преодолеть критический порог для активации спинных нейронных сетей и способствует значительной пластичности. Это важное наблюдение, поскольку впервые у полностью двигательного субъекта с травмой спинного мозга могут быть вызваны произвольно контролируемые движения ног.Следовательно, такое вмешательство может быть жизнеспособным подходом для восстановления некоторых функций у выбранной группы пациентов с тяжелым повреждением спинного мозга. Остается показать, будет ли эпидуральная стимуляция генерировать достаточную мышечную активность у людей с травмой спинного мозга, чтобы поддерживать тело во время шага, и каковы будут долгосрочные эффекты такого лечения.

    Двигательную активность также можно улучшить фармакологически с помощью нейромодуляторов. Исследования на различных животных моделях продемонстрировали, что внутривенное, интратекальное или непрямое применение (с использованием клеточных трансплантатов) нейромодуляторов, включая дофамин (l-ДОФА, норадреналин или серотонин; Jankowska et al., 1967; Барбо и Россиньоль, 1991; Cazalets et al. , 1992; Ribotta et al. , 2000; Schmidt and Jordan, 2000) может запускать и облегчать двигательные ритмы. Такое лечение в сочетании с эпидуральной стимуляцией приводит к некоторому восстановлению двигательной функции у грызунов (Courtine et al. , 2009; van den Brand et al. , 2012).

    Для перевода в приложение на людях необходимо рассмотреть некоторые проблемы. Эффекты нейромодулирующих веществ различаются у разных позвоночных.Серотонин может инициировать двигательные движения у кроликов (Viala and Buser, 1969), новорожденных крыс (Cazalets et al. , 1992; Kiehn and Kjaerullf, 1996) и облегчает ходьбу у спинализованных крыс (Feraboli-Lohnherr et al. ). , 1997), но не инициирует движения у кошки (Barbeau and Rossignol, 1991). У лиц с неполным повреждением спинного мозга пероральное применение l-ДОФА не влияет на восстановление двигательной активности во время реабилитационной тренировки (Rémy-Neris et al., 1999; Maric et al. , 2008).

    Другой проблемой является временный контроль фармакологической стимуляции, например движение должно быть начато и прекращено в определенные моменты времени. Кроме того, необходимо тщательно рассмотреть взаимосвязь между электрической и фармакологической стимуляцией спинных сетей и возникновением нежелательной мышечной активации. Существует тонкая грань между тем, что представляет собой пользу, и тем, что представляет собой вред, и которую можно легко преодолеть любым способом стимуляции.

    В настоящее время эпидуральная и фармакологическая стимуляция изолированного спинного мозга все еще находится в экспериментальной стадии. Современные методы стимуляции вряд ли будут полезны для большинства пациентов с травмой спинного мозга (Domingo et al. , 2011). По мере увеличения степени тяжести (особенно полных поражений), когда отсутствует как возбуждающий, так и тормозящий контроль спинномозговых сетей, человеку становится трудно использовать искусственно индуцированную двигательную функцию.Кроме того, вышеупомянутая техника стимуляции ограничивается функцией нижних конечностей, где ограниченная подвижность может быть обеспечена за счет использования инвалидной коляски. Тем не менее, улучшение опорно-двигательной функции с помощью электростимуляции остается перспективным направлением исследований.

    Ремонт нейронов

    Обещания

    Частичное восстановление поврежденного спинного мозга может помочь избежать проблем, связанных с методами стимуляции после полного повреждения спинного мозга.В течение последних десятилетий ряд подходов к стимуляции регенерации спинного мозга был умеренно успешным на моделях грызунов.

    Наилучшие клетки-кандидаты для лечения травм спинного мозга на основе трансплантации остаются предметом исследования (Tetzlaff et al. , 2011). Шванновские клетки изучаются в течение многих лет, и было продемонстрировано, что они надежно образуют тканевые мосты после полного поражения спинного мозга (Bunge and Pearse, 2003). Другими типами трансплантатов являются аутотрансплантация обонятельных клеток или стволовых клеток (Fortun et al., 2009). Также известно, что эти клетки обладают способностью к росту поврежденных аксонов. В случае обонятельных обволакивающих клеток не было обнаружено ни отрицательных, ни положительных эффектов у лиц с полным двигательным повреждением спинного мозга (Mackay-Sim et al. , 2008). Также результаты более крупной группы лиц, обследованных в Китае, не показали признаков восстановления моторики ( см. Dobkin et al. , 2006 b ). Наконец, эти испытания не смогли выявить меньшие, но значимые отрицательные или положительные эффекты из-за небольшого числа включенных субъектов (Mackay-Sim et al., 2008) или из-за методологических ограничений (Китайское исследование, см. Dobkin et al. , 2006).

    Сами по себе клеточные трансплантаты (даже стволовые клетки), вероятно, не будут достаточными для содействия существенному восстановлению спинного мозга человека, поскольку регенерация аксонов за пределами трансплантата редко наблюдается в моделях на животных. Однако клеточные трансплантаты могут быть важным фактором для комбинаций с другими видами лечения, способствующими регенерации (Fouad et al. , 2005; Pearse et al., 2007; Лу и Тушинский, 2008). Совсем недавно альтернативные источники из клеток-предшественников, полученных из кожи, оказались многообещающими, поскольку они эффективно способствуют регенерации и ремиелинизации аксонов без совместного лечения у грызунов (Biernaskie et al. , 2007). Также другие клеточные трансплантаты, такие как клетки-предшественники олигодендроцитов, могут иметь потенциал для ремиелинизации сохраненных аксонов, тем самым способствуя восстановлению (Karimi-Abdolrazaee et al. , 2006).

    Ажиотаж по поводу использования стволовых клеток сильно пострадал из-за прекращения исследования GERON и того факта, что нельзя игнорировать риск опухоли, связанный с таким лечением.Тем не менее обнадеживающий результат исследования трансплантации эмбриональной ткани был получен в лаборатории Тушинского (Lu et al. , 2012). Этот подход показывает значительный рост аксонов из нейронов эмбрионального происхождения на больших расстояниях в спинном мозге взрослых грызунов. Ключом к успеху этого исследования могло быть использование эмбриональных стволовых клеток в сочетании со средой, содержащей факторы роста, что привело к более длительному выживанию клеток.

    Фармакологически многообещающим кандидатом для стимуляции репарации (регенерации и пластичности) является хондроитиназа ABC, фермент, переваривающий протеогликаны хондроитинсульфата (Fawcett, 2009).Этот фермент неоднократно демонстрировал свою способность обеспечивать регенерацию аксонов и пластичность на различных моделях животных, что в настоящее время делает его одним из самых популярных экспериментальных методов лечения. Сходным образом, применение нейтрализующих антител NogoA (известного миелин-ассоциированного ингибитора) привело к значительному стимулирующему росту нейритов эффектам на моделях повреждения спинного мозга у грызунов и приматов (Zörner and Schwab, 2010). Недавно была успешно завершена первая фаза испытаний.

    Многие экспериментальные методы лечения воздействуют на тормозную среду ЦНС взрослого человека и приводят только к умеренной регенерации аксонов.Альтернативный подход фокусируется на внутреннем факторе / пути клетки, определяющем регенеративные способности нейронов, то есть PTEN / mTOR (фосфатаза, фосфатаза и гомолог тензина / мишень рапамицина у млекопитающих). Результаты манипулирования этим путем с использованием генетически модифицированных мышей показывают, что возможна регенерация волокон кортикоспинального тракта после неполных повреждений позвоночника (Liu et al. , 2010).

    Для успеха всех методов лечения, индуцирующих регенерацию (и пластичность), критически важно, чтобы аксоны образовывали правильные связи.Этой тонкой настройке новых связей может способствовать функциональная тренировка, как показано на моделях животных (García-Alías et al. , 2009). Однако продемонстрировать функциональную значимость новых связей непросто. Пример, когда адаптивные изменения / перенастройка приводили к новым непрямым связям (с другой скоростью передачи) корковых сигналов через красное ядро, был показан группой Schwab (Raineteau et al. , 2001). В этом исследовании изменение проводки сопровождалось значительным выздоровлением.Кроме того, было продемонстрировано, что адаптации в нисходящих трактах (особенно побочные прорастания) способствуют спонтанному восстановлению, вызванному тренировкой (Weidner et al. , 2001; Bareyre et al. , 2004; Courtine et al. ). , 2008; Krajacic et al. , 2010), указывая на то, что в случае неполного повреждения спинного мозга новые / альтернативные соединения предлагают многообещающую основу для реабилитационных тренировок.

    Вызовы

    Более 30 лет исследований по восстановлению поврежденного спинного мозга не привели к успешному переводу методов лечения, способствующих функциональному восстановлению, от животных моделей к клиническим условиям.Это отсутствие клинического успеха контрастирует со многими многообещающими результатами на животных моделях, о которых сообщалось. Это несоответствие вызывает сомнения в качестве отчетов на животных моделях, которые часто бывают ошибочными, например, из-за систематической ошибки в отчетности из-за отсутствия данных и отсутствия отрицательных результатов (Ioannidis, 2005; Hunter, 2011). Частично это может быть связано с недостаточным общением / сотрудничеством между учеными-фундаментальными и клиническими учеными, например: изучить модели повреждений спинного мозга животных, которые лучше всего отражают состояние человека (Metz et al., 2000). Но было бы неправильно возлагать вину исключительно на неадекватные модели животных с травмой спинного мозга.

    Одна из причин отсутствия успешного перевода связана с нереалистичными ожиданиями, такими как ожидание излечения, хотя на животных моделях обнаруживаются лишь небольшие преимущества. Такие ожидания постоянно подпитываются преувеличенными заголовками в СМИ (Bubela and Caulfield, 2004). Например, исследования на животных моделях сообщили о регенерации нескольких аксонов размером более нескольких миллиметров, что «очень далеко от того, что может потребоваться людям с травмой шейного отдела спинного мозга для восстановления значимого восстановления функции нижних конечностей» (Tansey et al. al., 2012). Принимая во внимание относительно небольшие функциональные преимущества лечения, обнаруженные в стандартизированных и контролируемых моделях повреждения спинного мозга на животных, неудивительно, что, когда эти методы лечения применяются в клинических условиях, где существует гораздо более высокая вариабельность размера и местоположения поражения, никаких эффектов не наблюдается. нашел.

    Часто также упускается из виду, что лечение часто тестируется на животных моделях с неполными повреждениями, потому что большинство подходов, индуцирующих рост нейронов, полагаются на остаточные тканевые мостики для достижения роста / пластичности сохраненных аксонов.Таким образом, при полной перерезке спинного мозга эти методы лечения могут принести пользу только в том случае, если участок поражения перекрыт. В клинических испытаниях повреждений спинного мозга обычно первая фаза безопасности проводится у лиц с полными поражениями, когда обычно не существует достаточных тканевых мостов (Dietz and Curt, 2006). Еще одним фактором, влияющим на разработку эффективных методов лечения поврежденного спинного мозга, является то, что рост нейритов ингибируется множеством факторов, таких как миелин-ассоциированные ингибиторы, включая NogoA (Zörner and Schwab, 2010), отсутствие нейротропной поддержки, развитие изменения нейронов, ограничивающие их регенеративную способность (Qiu et al., 2002), хондроитинсульфатные протеогликаны (Fawcett, 2009) в рубцовой ткани, образованной вокруг участка поражения (Hermanns et al. , 2001), и в перинейрональных сетях (Massey et al. , 2006). Комбинаторные методы лечения, направленные на устранение более чем одного из этих препятствий для роста нейритов, в настоящее время имеют высокий приоритет в фундаментальных исследованиях. Однако такие методы лечения являются сложными не только из-за технических трудностей, но и из-за непредсказуемых взаимодействий с лечением и необходимости большого количества средств контроля.

    Ограничения животных моделей также включают различные проекции позвоночника у разных видов, определяющие степень восстановления. Например, при сравнении приматов с грызунами кортикоспинальный тракт имеет более высокую степень пересечения коллатералей по средней линии, что обеспечивает более высокую степень восстановления у приматов по сравнению с грызунами (Rosenzweig et al. , 2010). Кроме того, четвероногое передвижение позволяет больше активности после повреждения и, следовательно, самообучаться по сравнению с двуногой ходьбой у людей (Fouad et al., 2000; Caudle et al. , 2011). Кроме того, лечение на животных моделях часто применяется непосредственно после травмы (что клинически нереально), при этом типы травм, как правило, не обнаруживаются у пациентов (например, надрезанные поражения, а не ушибы на двух-трех сегментах у пациентов; см. Metz et al. др. , 2000).

    Помимо этих ограничений, результаты, полученные на животных моделях, часто не могут быть повторены на одной и той же животной модели (Steward et al., 2006). Специалисты в этой области осознали эту проблему и отреагировали повторением исследований и содействием публикации «отрицательных» результатов (см. Выпуск 233 журнала Experimental Neurology, 2012), а также поощрением критического обсуждения недостатков исследовательских подходов (Liu et al. ). , 2010; Сена и др. , 2010; Квон и др. , 2011; Стюард и др. , 2012). Такие недостатки включают низкую статистическую мощность экспериментов на животных с относительно небольшим количеством животных, что приводит к вероятности ложноположительных результатов (Ioannidis, 2005) и предвзятости для публикации таких положительных результатов (Sena et al., 2010). Другая предвзятость может возникнуть из-за вложенного интереса к лечению, в результате чего ученые неохотно публикуют отрицательные результаты лечения. Эта идея была поддержана результатами недавно проведенного опроса (Kwon et al. , 2010): 47% участников полностью согласились, а 42% мягко согласились с этим утверждением. Но даже если не было инвестированного интереса, исследование показывает, что ученые, как правило, «неохотно публикуют свои собственные отрицательные результаты терапии».

    В целом следует признать, что не все научные достижения в фундаментальных исследованиях восстановления спинного мозга обязательно продвигают эту область к клиническим испытаниям. Лечение, направленное на возобновление роста аксонов, имеет значительный потенциал риска (например, усиление боли). Следовательно, необходимо добиться прогресса в понимании физиологических изменений в травмированном спинном мозге, а также взаимодействия лекарств и возможных побочных эффектов лечения. Такой вклад важен для разработки безопасных и надежных методов лечения в будущем.Тем не менее, хотя в последние годы появились неутешительные сообщения о прекращенных клинических испытаниях, существуют новые многообещающие методы лечения, способствующие регенерации и / или прорастанию аксонов (рис. 3). Реестр Clinicaltrials.gov свидетельствует о том, что в настоящее время проводится несколько небольших открытых исследований.

    Рисунок 3

    Регенерация аксонов в сравнении с прорастанием после травмы спинного мозга. На рисунке обобщены механизмы регенерации и прорастания после повреждения позвоночника.( A ) При травме одни аксоны отсекаются, а другие остаются. ( B ) Регенерация — это рост из поврежденных кончиков аксонов. Регенерирующие аксоны могут прорастать через участок поражения или вокруг него. ( C ) Прорастание сохранившихся (т.е. неповрежденных) аксонов. Они часто прорастают в денервированную область в ответ на травму в другом месте ЦНС. ( D ) Прорастание также может происходить из неповрежденных частей поврежденных нейронов (то есть рост из неповрежденных аксональных ветвей или из основного вала аксона de novo проксимальнее места повреждения, как показано здесь; из Zheng and Fouad, 2012).

    Рисунок 3

    Регенерация аксонов в сравнении с прорастанием после травмы спинного мозга. На рисунке обобщены механизмы регенерации и прорастания после повреждения позвоночника. ( A ) При травме одни аксоны отсекаются, а другие остаются. ( B ) Регенерация — это рост из поврежденных кончиков аксонов. Регенерирующие аксоны могут прорастать через участок поражения или вокруг него. ( C ) Прорастание сохранившихся (т.е. неповрежденных) аксонов. Они часто прорастают в денервированную область в ответ на травму в другом месте ЦНС.( D ) Прорастание также может происходить из неповрежденных частей поврежденных нейронов (то есть рост из неповрежденных аксональных ветвей или из основного вала аксона de novo проксимальнее места повреждения, как показано здесь; из Zheng and Fouad, 2012).

    Перспективы

    За последние 20 лет фундаментальные и клинические исследования значительно продвинули область исследований спинного мозга и, как следствие, реабилитации людей с травмами спинного мозга. Принципы содействия нейропластичности, полученные в результате фундаментальных исследований, оказались успешными с точки зрения их применения в условиях жизни человека и будут в дальнейшем уточняться и дополняться передовыми технологиями.Лечение, направленное на улучшение функции с помощью фармакологической или электрической стимуляции, находится на грани трансформации, но сталкивается с серьезными проблемами. Такие проблемы встречаются во всех клинических науках (например, инсульт; Нараян и др. , 2002). Тем не менее, знания, полученные в результате фундаментальных исследований, например доработка методов стимуляции или поиск подходящих моделей животных послужит основой для успешных переводов. Это делает перспективным восстановление утраченных функций даже после двигательного полного повреждения спинного мозга.

    Выводы

    У людей с неполным повреждением спинного мозга нейропластичность можно улучшить и улучшить, тренируя движения верхних и нижних конечностей с целью индивидуальной оптимизации функционального результата. Прогноз исхода после травмы на основании клинических и электрофизиологических исследований позволяет заранее выбрать подходящие подходы к тренировке. Они должны быть сосредоточены на повторном изучении определенных повседневных движений. Эффективная реабилитация сенсомоторных систем основана на физиологических требованиях, которые приводят к значимой активации мышц.Для серьезно пострадавших людей с травмой спинного мозга [AIS A / B / (C)] перспективы менее многообещающие. Подходы со стимуляцией могут облегчить шаг, но вряд ли движения верхних конечностей. Ремонтные работы пока не увенчались успехом. На уровне шейки матки, где восстановление наиболее необходимо для улучшения функции кисти / руки, существуют ограничения для восстановления из-за комбинации повреждения как спинных трактов, так и мотонейронов / вентральных корешков. Таким образом, фундаментальные исследования необходимо продолжать развивать, повторять и сочетать методы лечения с целью восстановления поврежденного спинного мозга.Наконец, необходимы руководящие принципы относительно того, что следует переводить и чего реально ожидать от надежного и безопасного лечения (Kwon et al. , 2010).

    Благодарности

    Мы благодарим доктора Монику Горассини, доктора Джейни Янг, доктора Бита Гахвилера и Аджу Мейсон за полезные комментарии и редактирование рукописи.

    Финансирование

    К.Ф. поддерживается Alberta Innovates Health Solutions.

    Аббревиатура

      Сокращение

    • AIS

    Ссылки

    , , , , , , и другие.

    Сравнение методов тренировки для улучшения ходьбы у лиц с хронической травмой спинного мозга: рандомизированное клиническое исследование

    ,

    J Spinal Cord Med

    ,

    2011

    , vol.

    34

    (стр.

    362

    —

    79

    ),,.

    Повышение функциональной электростимуляции функционального восстановления верхних конечностей при реабилитации после инсульта: пилотное исследование

    ,

    Neurorehabil Neural Repair

    ,

    2007

    , vol.

    21

    (стр.

    207

    —

    15

    ).

    Ориентация на выздоровление: приоритеты населения с травмой спинного мозга

    ,

    J Neurotrauma

    ,

    2004

    , vol.

    21

    (стр.

    1371

    —

    83

    ),.

    Роль реабилитации в восстановлении ходьбы у неврологической популяции

    ,

    Curr Opin Neurol

    ,

    2001

    , vol.

    14

    (стр.

    735

    —

    40

    ),.

    Инициирование и модуляция локомоторного паттерна у взрослых кошек с хроническим позвоночником с помощью норадренергических, серотонинергических и дофаминергических препаратов

    ,

    Brain Res

    ,

    1991

    , vol.

    546

    (стр.

    250

    —

    60

    ),.

    Улучшение локомоторного восстановления после травмы спинного мозга

    ,

    Curr Opin Neurol

    ,

    1994

    , vol.

    7

    (стр.

    517

    —

    24

    ),,,,,.

    Поврежденный спинной мозг спонтанно формирует новый внутриспинальный контур у взрослых крыс

    ,

    Nat Neurosci

    ,

    2004

    , vol.

    7

    (стр.

    269

    —

    77

    ),,.

    Характеристики и механизмы локомоции, индуцированной интраспинальной микростимуляцией и стимуляцией спинного корешка у кошек, спинномозговых

    ,

    J Neurophysiol

    ,

    2007

    , vol.

    97

    (стр.

    1986

    —

    2000

    ),,,,, и др.

    Ненаправленная компенсаторная пластичность способствует дисфункции нейронов после тяжелого повреждения спинного мозга

    ,

    Мозг

    ,

    (2013)

    ,,,,, et al.

    Тренировка походки при травме спинного мозга человека с использованием электромеханических систем: влияние типа устройства и характеристик пациента

    ,

    Arch Phys Med Rehabil

    ,

    2012

    , vol.

    93

    (стр.

    404

    —

    12

    ),,,,, и др.

    Кожные предшественники генерируют миелинизирующие шванновские клетки, которые способствуют ремиелинизации и функциональному восстановлению после ушиба спинного мозга

    ,

    J Neurosci

    ,

    2007

    , vol.

    27

    (стр.

    9545

    —

    59

    ).

    Чудеса и молекулы: прогресс в восстановлении спинного мозга

    ,

    Nat Neurosci

    ,

    2002

    , vol.

    5

    Suppl

    (стр.

    1051

    —

    54

    ),,,,, и др.

    Понижающая регуляция котранспортера хлорида калия KCC2 способствует спастичности после травмы спинного мозга

    ,

    Nat Med

    ,

    2010

    , vol.

    16

    (стр.

    302

    —

    7

    ),,,,,.

    Как человеческий мозг справляется с травмой спинного мозга?

    ,

    Eur J Neurosci

    ,

    1998

    , vol.

    10

    (стр.

    3918

    —

    22

    ),.

    Печатные СМИ «раздувают» генетические исследования? Сравнение газетных статей и рецензируемых научных статей

    ,

    CMAJ

    ,

    2004

    , vol.

    170

    (стр.

    1399

    —

    407

    ),.

    Стратегии трансплантации для восстановления поврежденного спинного мозга

    ,

    J Rehabil Res Dev

    ,

    2003

    , vol.

    40

    Дополнение 1

    (стр.

    55

    —

    62

    ),,,,, и др.

    Иммобилизация задних конечностей в инвалидной коляске изменяет функциональное восстановление после контузивной травмы спинного мозга у взрослых крыс

    ,

    Neurorehabil Neural Repair

    ,

    2011

    , vol.

    25

    (стр.

    729

    —

    39

    ),,.

    Активация генераторов центрального паттерна передвижения серотонином и возбуждающими аминокислотами у новорожденных крыс

    ,

    J Physiol

    ,

    1992

    , vol.

    455

    (стр.

    187

    —

    204

    ),,,,,.

    Оперантное кондиционирование H-рефлекса может исправить локомоторную аномалию после травмы спинного мозга у крыс

    ,

    J Neurosci

    ,

    2006

    , vol.

    26

    (стр.

    12537

    —

    43

    ),,,,.

    Ассоциативная стимуляция позвоночника: парадигма неинвазивной стимуляции для модуляции возбудимости позвоночника

    ,

    Clin Neurophysiol

    ,

    2011

    , vol.

    122

    (стр.

    2254

    —

    9

    ),,,,, и др.

    Преобразование нефункциональных цепей спинного мозга в функциональное состояние после потери мозгового входа

    ,

    Nat Neurosci

    ,

    2009

    , vol.

    12

    (стр.

    1333

    —

    42

    ),,,,, и др.

    Восстановление супраспинального контроля шагания через непрямые проприоспинальные релейные связи после травмы спинного мозга

    ,

    Nat Med

    ,

    2008

    , vol.

    14

    (стр.

    69

    —

    74

    ),,,,,.

    Изменения представительства непораженных верхних конечностей у пациентов с параличом нижних конечностей по данным фМРТ

    ,

    Brain

    ,

    2002

    , vol.

    125

    (стр.

    2567

    —

    78

    ),,.

    Обеспечение клинической основы для новых интервенционных методов лечения: уточненная диагностика и оценка восстановления после травмы спинного мозга

    ,

    Spinal Cord

    ,

    2004

    , vol.

    42

    (стр.

    1

    —

    6

    ),,,.

    Восстановление после травмы спинного мозга: значение компенсации, нейропластичность и восстановление

    ,

    J Neurotrauma

    ,

    2008

    , vol.

    25

    (стр.

    677

    —

    85

    ),,,,,.

    Движения рук могут увеличить активность мышц ног во время субмаксимального шага лежа у неврологически здоровых людей

    ,

    J Appl Physiol

    ,

    2013

    , vol.

    115

    (стр.

    34

    —

    42

    ),,,.

    Двигательная способность, связанная со ступенчатой ​​тренировкой, по сравнению со спонтанным восстановлением после спинализации у взрослых кошек

    ,

    J Neurophysiol

    ,

    1998

    , vol.

    79

    (стр.

    1329

    —

    40

    ),,,.

    Восстановление походки не связано с изменениями во временной структуре мышечной активности при ходьбе по беговой дорожке при постинсультном гемипарезе

    ,

    Clin Neurophysiol

    ,

    2006

    , vol.

    117

    (стр.

    4

    —

    15

    ).

    Используют ли двуногие люди координацию четвероногих?

    ,

    Trends Neurosci

    ,

    2002

    , т.

    25

    (стр.

    462

    —

    7

    ).

    Тренировка ходьбы с поддержкой веса тела: от лабораторных до клинических

    ,

    Brain Res Bull

    ,

    2008

    , vol.

    76

    (стр.

    459

    —

    63

    ).

    Поведение спинномозговых нейронов, лишенных супраспинального входа

    ,

    Nat Rev Neurol

    ,

    2010

    , vol.

    6

    (стр.

    167

    —

    74

    ). ,,.

    Клинические аспекты применения робототехники в нейрореабилитации

    ,

    Технология нейрореабилитации

    ,

    2012

    Лондон

    Springer

    (стр.

    291

    —

    302

    ),,,.

    Двигательная способность спинного мозга у пациентов с параличом нижних конечностей

    ,

    Ann Neurol

    ,

    1995

    , vol.

    37

    (стр.

    574

    —

    82

    ),.

    Неврологические аспекты восстановления спинного мозга: перспективы и проблемы

    ,

    Lancet Neurol

    ,

    2006

    , vol.

    5

    (стр.

    688

    —

    94

    ),,,,.

    Изменения спинномозгового рефлекса и двигательной активности после полного повреждения спинного мозга: общий механизм?

    ,

    Мозг

    ,

    2009

    , т.

    132

    (стр.

    2196

    —

    205

    ),.

    Двигательная активность у лиц с травмой спинного мозга

    ,

    J Appl Physiol

    ,

    2004

    , vol.

    42

    (стр.

    1

    —

    6

    ),.

    Нарушение функции нейронов после травмы спинного мозга: механизмы и меры противодействия

    ,

    Мозг

    ,

    2004

    , т.

    127

    (стр.

    2221

    —

    31

    ),,.

    Двигательная активность спинномозгового человека: значение афферентного входа от суставных и нагрузочных рецепторов

    ,

    Мозг

    ,

    2002

    , т.

    125

    (стр.

    2626

    —

    34

    ),.

    Спастическое двигательное расстройство: нарушение рефлекторной функции и измененная мышечная механика

    ,

    Lancet Neurol

    ,

    2007

    , vol.

    6

    (стр.

    725

    —

    33

    ).

    Нейробиология реабилитации

    ,

    Ann N Y Acad Sci

    ,

    2004

    , vol.

    1038

    (стр.

    148

    —

    70

    ),,,,,.

    Группа по исследованию опорно-двигательного аппарата спинного мозга

    Беговая дорожка с отягощением и наземная тренировка для ходьбы после острой неполной травмы спинного мозга

    ,

    Неврология

    ,

    2006a

    , vol.

    66

    (стр.

    484

    —

    93

    ),.

    Должны ли беговая дорожка с поддержкой веса тела и роботизированные степперы для тренировки опорно-двигательного аппарата возвращаться к стартовым воротам?

    ,

    Neurorehabil Neural Repair

    ,

    2012

    , т.

    26

    (стр.

    308

    —

    17

    ),,.

    Клеточные трансплантаты в Китае: обсервационное исследование из крупнейшего эксперимента на людях по хроническому повреждению спинного мозга

    ,

    Neurorehabil Neural Repair

    ,

    2006b

    , vol.

    20

    (стр.

    5

    —

    13

    ),,,,.

    Систематический обзор влияния фармакологических агентов на функцию ходьбы у людей с травмой спинного мозга

    ,

    J Neurotrauma

    ,

    2011

    , vol.

    29

    (стр.

    865

    —

    79

    ),,,,, и др.

    Реабилитация на беговой дорожке с опорой на собственный вес после инсульта

    ,

    N Engl J Med

    ,

    2011

    , vol.

    364

    (стр.

    2026

    —

    36

    ),,,,, и др.

    Тренировка опорно-двигательных сетей

    ,

    Brain Res Rev

    ,

    2008

    , vol.

    57

    (стр.

    241

    —

    54

    ),,,,.

    Пластичность нервной системы позвоночника после травмы

    ,

    Ann Rev Neurosci

    ,

    2004

    , vol.

    27

    (стр.

    145

    —

    67

    ),,,.

    Укрепляет ли функциональная электрическая стимуляция опускания стопы кортикоспинальные связи?

    ,

    Neurorehabil Neural Repair

    ,

    2010

    , т.

    24

    (стр.

    168

    —

    77

    ),,,,, и др.

    Функциональное неврологическое восстановление после травмы спинного мозга нарушено у больных с инфекциями

    ,

    Мозг

    ,

    2012

    , т.

    135

    (стр.

    3238

    —

    50

    ).

    Молекулярный контроль пластичности и репарации мозга

    ,

    Prog Brain Res

    ,

    2009

    , vol.

    175

    (стр.

    501

    —

    9

    ),,,,,.

    Восстановление двигательной активности у взрослых хронических спинальных крыс после субблезионной трансплантации эмбриональных нервных клеток: специфическая роль серотонинергических нейронов

    ,

    Exp Brain Res

    ,

    1997

    , vol.

    113

    (стр.

    443

    —

    54

    ),.

    Влияние подхода к двигательной тренировке на скорость ходьбы и расстояние у людей с хронической травмой спинного мозга: рандомизированное клиническое исследование

    ,

    Phys Ther

    ,

    2011

    , vol.

    91

    (стр.

    48

    —

    60

    ),,.

    Комбинаторные стратегии с трансплантацией шванновских клеток для улучшения восстановления поврежденного спинного мозга

    ,

    Neurosci Lett

    ,

    2009

    , vol.

    456

    (стр.

    124

    —

    32

    ),,,,.

    Тренировка на беговой дорожке у крыс с неполным повреждением спинного мозга

    ,

    Behav Brain Res

    ,

    2000

    , vol.

    115

    (стр.

    107

    —

    13

    ),,,,,.

    Комбинация мостиков из шванновских клеток и обонятельных трансплантатов глии с хондроитиназой способствует восстановлению опорно-двигательного аппарата после полного пересечения спинного мозга

    ,

    J Neurosci

    ,

    2005

    , vol.

    25

    (стр.

    1169

    —

    78

    ),.

    Реабилитационная тренировка и пластика после травмы спинного мозга

    ,

    Exp Neurol

    ,

    2012

    , vol.

    235

    (стр.

    91

    —

    9

    ),,,,.

    Кортикомоторное представительство в мышцах предплечья человека после травмы шейного отдела спинного мозга

    ,

    Eur J Neurosci

    ,

    2011

    , vol.

    34

    (стр.

    1839

    —

    46

    ),,,.

    Лечение хондроитиназой ABC открывает окно возможностей для специализированной реабилитации

    ,

    Nat Neurosci

    ,

    2009

    , vol.

    12

    (стр.

    1145

    —

    51

    ),,,.

    Инициирование двигательной активности спинномозговых кошек путем эпидуральной стимуляции спинного мозга

    ,

    Neurosci Behav Physiol

    ,

    2003

    , vol.

    33

    (стр.

    247

    —

    54

    ),,,,,.

    Тренировка по досягаемости у крыс с травмой спинного мозга способствует пластичности и восстановлению после выполнения конкретной задачи

    ,

    Мозг

    ,

    2007

    , vol.

    130

    (стр.

    2993

    —

    3003

    ),,,,, и др.

    Выжившие после хронического инсульта получают пользу от высокоинтенсивных аэробных упражнений на беговой дорожке: рандомизированное контрольное испытание

    ,

    Neurorehabil Neural Repair

    ,

    2012

    , vol.

    26

    (стр.

    85

    —

    95

    ),,,,, и др.

    Перестройка кортикоспинальных нейронов задних конечностей после травмы спинного мозга

    ,

    Nat Neurosci

    ,

    2010

    , vol.

    13

    (стр.

    97

    —

    104

    ),,,,.

    Пластичность первичной соматосенсорной коры в результате обогащенной окружающей средой стимуляции и тренировки сенсорной дискриминации

    ,

    Biol Res

    ,

    2008

    , vol.

    41

    (стр.

    425

    —

    37

    ).

    Нейропластичность после травмы спинного мозга человека: применение локомоторной тренировки в реабилитации ходьбы

    ,

    Невролог

    ,

    2001

    , т.

    7

    (стр.

    455

    —

    68

    ),,,,, и др.

    Влияние эпидуральной стимуляции пояснично-крестцового отдела спинного мозга на произвольные движения, стояние и вспомогательное шагание после полной моторной параплегии: тематическое исследование

    ,

    Lancet

    ,

    2011

    , vol.

    377

    (стр.

    1938

    —

    47

    ),,,,,.

    Тренировка опорно-двигательного аппарата: как лечение травмы спинного мозга и в процессе неврологической реабилитации

    ,

    Arch Phys Med Rehabil

    ,

    2012

    , vol.

    93

    (стр.

    1588

    —

    97

    ),,,,,.

    Пояснично-крестцовый отдел спинного мозга человека интерпретирует нагрузку во время шагания

    ,

    J Neurophysiol

    ,

    1997

    , vol.

    77

    (стр.

    797

    —

    811

    ),,.

    Коллагеновый рубец — препятствие для регенерации аксонов при повреждении головного и спинного мозга

    ,

    Restor Neurol Neurosci

    ,

    2001

    , vol.

    19

    (стр.

    139

    —

    48

    ),,.

    Спинальная рефлекторная активность: маркер нейрональной функции после травмы спинного мозга

    ,

    Neurorehabil Neural Repair

    ,

    2012

    , vol.

    26

    (стр.

    188

    —

    96

    ),,,,, и др.

    Долгосрочная BWSTT и последующее наблюдение у лиц с хронической травмой спинного мозга: влияние на функциональную способность ходить и показатели психологического благополучия

    ,

    Spinal Cord

    ,

    2005

    , vol.

    43

    (стр.

    291

    —

    8

    ).

    Морфологические и функциональные изменения скелетных мышц, вызванные тренировками

    ,

    Int J Sports Med

    ,

    1982

    , vol.

    3

    (стр.

    1

    —

    12

    ),.

    Бинокулярное взаимодействие в полосатом коре головного мозга котят, выращенных с искусственным косоглазием

    ,

    J Neurophysiol

    ,

    1965

    , vol.

    28

    (стр.

    1041

    —

    59

    ).

    Помогли или помешали модели болезней на животных процессу открытия лекарств

    ,

    Ann NY Acad Sci

    ,

    2011

    , vol.

    1245

    (стр.

    1

    —

    2

    ),,,,,.

    Двигательная тренировка поддерживает нормальное тормозящее влияние как на альфа-, так и на гамма-мотонейроны после перерезки спинного мозга новорожденных

    ,

    J Neurosci

    ,

    2011

    , vol.

    31

    (стр.

    26

    —

    33

    ),,,,.

    Шаговые движения задних конечностей у крыс со спинальным позвоночником, вызванные эпидуральной стимуляцией спинного мозга

    ,

    Neurosci Lett

    ,

    2005

    , vol.

    383

    (стр.

    339

    —

    44

    ).

    Противоречивые и изначально более сильные эффекты в высоко цитируемых клинических исследованиях

    ,

    JAMA

    ,

    2005

    , vol.

    294

    (стр.

    218

    —

    28

    ),,,.

    Прогноз и восстановление при ишемическом и травматическом повреждении спинного мозга: клиническая и электрофизиологическая оценка

    ,

    J Neurol Neurosurg Psychiatry

    ,

    1999

    (стр.

    67: 567

    —

    71

    ),,,.

    Установление постурального мышечного тонуса у децеребрационных крыс, вызванное стимуляцией

    ,

    Brain Res

    ,

    1991

    , vol.

    557

    (стр.

    331

    —

    5

    ),,,.

    У лиц пожилого возраста с травмой спинного мозга затруднено преобразование восстановления моторики — функции тела — в повседневную жизнь

    ,

    J Neurotrauma

    ,

    2009

    , vol.

    26

    (стр.

    2037

    —

    44

    ),,,.

    Влияние ДОФА на спинной мозг.5. Взаимная организация путей, передающих возбуждающее действие альфа-мотонейронам сгибателей и разгибателей

    ,

    Acta Physiol Scand

    ,

    1967

    , vol.

    70

    (стр.

    369

    —

    88

    ),,,,.

    Сенсомоторная кортикальная пластичность во время восстановления после травмы спинного мозга: продольное исследование фМРТ

    ,

    Neurorehabil Neural Repair

    ,

    2007

    , vol.

    21

    (стр.

    527

    —

    38

    ).,,.

    Восстановление функции кисти при инсульте и травме спинного мозга

    ,

    Технология нейрореабилитации

    ,

    2012

    Лондон

    Springer

    (стр.

    175

    —

    90

    ),.

    Влияние сочетанного поражения дорсолатерального и дорсального фуникулера на сенсомоторное поведение у крыс

    ,

    Exp Neurol

    ,

    2008

    , vol.

    214

    (стр.

    229

    —

    39

    ),,,,.

    Отсроченная трансплантация взрослых нервных клеток-предшественников способствует ремиелинизации и функциональному неврологическому восстановлению после повреждения спинного мозга

    ,

    J Neurosci

    ,

    2006

    , vol.

    26

    (стр.

    3377

    —

    89

    ),.

    Пространственно-временные характеристики индуцированной 5-HT и допамином ритмической активности задних конечностей у новорожденных крыс in vitro

    ,

    J Neurophysiol

    ,

    1996

    , vol.

    75

    (стр.

    1472

    —

    82

    ),.

    Локомоторные задачи избегания препятствий: адаптация, передача памяти и навыков

    ,

    Eur J Neurosci

    ,

    2012

    , vol.

    35

    (стр.

    1613

    —

    21

    ),,.

    Передвижение у лиц, перенесших инсульт: взаимодействие между здоровой и пораженной сторонами

    ,

    Мозг

    ,

    2011

    , т.

    134

    (стр.

    721

    —

    31

    ),,,,.

    Преимущества отсрочки начала реабилитационной тренировки у крыс с неполной травмой спинного мозга

    ,

    Eur J Neurosci

    ,

    2009

    , vol.

    29

    (стр.

    641

    —

    51

    ),,,,.

    Пластичность, вызванная тренировкой у крыс с травмой шейного отдела спинного мозга: эффекты и побочные эффекты

    ,

    Behav Brain Res

    ,

    2010

    , vol.

    214

    (стр.

    323

    —

    31

    ),,,.

    Нейрореабилитация с помощью роботов

    ,

    IEEE Trans Rehabil Eng

    ,

    1998

    , vol.

    6

    (стр.

    75

    —

    87

    ),,,,,.

    Сравнение функциональных тренировок и тренировок с использованием роботов при хроническом инсульте тяжелой и средней степени тяжести: пилотное исследование

    ,

    NeuroRehabil

    ,

    2008

    , vol.

    23

    (стр.

    81

    —

    7

    ),,,.

    Механическое вовлечение фиктивной локомоции у кошки-децеребратора

    ,

    J Neurophysiol

    ,

    1994

    , vol.

    71

    (стр.

    2074

    —

    86

    ),,,,.

    Интенсивность тренировки ног и рук после инсульта средней мозговой артерии: рандомизированное исследование

    ,

    Lancet

    ,

    1999

    , vol.

    354

    (стр.

    191

    —

    6

    ),,.

    Трансляционные исследования травмы спинного мозга: обзор мнений сообщества специалистов по травмам спинного мозга

    ,

    J Neurotrauma

    ,

    2010

    , vol.

    27

    (стр.

    21

    —

    33

    ),,,,, и др.

    Система оценок для объективной оценки силы доклинических данных об острой нейропротективной терапии для клинической трансляции при повреждении спинного мозга

    ,

    J Neurotrauma

    ,

    2011

    , vol.

    28

    (стр.

    1525

    —

    43

    ),,,,, и др.

    Демонстрация эффективности клеточных методов лечения травм спинного мозга в доклинических исследованиях — Сколько достаточно?

    ,

    Exp Neurol

    ,

    2013

    , т.

    248

    (стр.

    30

    —

    44

    ),.

    Неинвазивные инструменты для повышения пластичности позвоночника у людей

    ,

    Clin Neurophysiol

    ,

    2011

    , vol.

    122

    (стр.

    2114

    —

    5

    ),,.

    Восстановление моторики после инсульта: систематический обзор

    ,

    Lancet Neurol

    ,

    2009

    , vol.

    8

    (стр.

    741

    —

    54

    ),.

    Что такое «нормальные движения» в атипичных популяциях

    ,

    Behav Brain Sci

    ,

    1996

    , vol.

    19

    (стр.

    55

    —

    106

    ),,,,, и др.

    Пластичность рефлексов спинного мозга после полной перерезки у взрослых крыс: зависимость от шаговой способности

    ,

    J Neurophysiol

    ,

    2006

    , vol.

    96

    (стр.

    1699

    —

    710

    ),,.

    Возвращение к работе после травмы спинного мозга: обзор

    ,

    Disabil Rehabil

    ,

    2007

    , vol.

    29

    (стр.

    1341

    —

    75

    ),,,,,.

    Аксональные изменения у пациентов с травмой спинного мозга дистальнее места травмы

    ,

    Мозг

    ,

    2007

    , т.

    130

    (стр.

    985

    —

    94

    ),,,,, и др.

    Делеция PTEN усиливает регенеративную способность взрослых кортикоспинальных нейронов

    ,

    Nat Neurosci

    ,

    2010

    , vol.

    13

    (стр.

    1075

    —

    81

    ),.

    Факторы роста и комбинаторная терапия для регенерации ЦНС

    ,

    Exp Neurol

    ,

    2008

    , vol.

    9

    (стр.

    313

    —

    20

    ),,,,, и др.

    Рост аксонов на большие расстояния, связность и функциональное восстановление после полной перерезки спинного мозга: внутренние механизмы клетки преодолевают ингибирование поврежденного спинного мозга у взрослых

    ,

    Cell

    ,

    2012

    , vol.

    150

    (стр.

    1264

    —

    73

    ),,,,,.

    Анализ походки после тренировки на беговой дорожке с поддержкой веса тела по сравнению с традиционной физиотерапией: проспективное рандомизированное контролируемое простое слепое исследование

    ,

    Spinal Cord

    ,

    2011

    , vol.

    49

    (стр.

    1001

    —

    7

    ),,,,, и др.

    Трансплантация аутологичных обонятельных клеток при параплегии человека: трехлетнее клиническое испытание

    ,

    Brain

    ,

    2008

    , vol.

    131

    (стр.

    2376

    —

    86

    ),,,,,.

    Терапия движением, вызванная ограничениями у взрослых крыс после одностороннего повреждения кортикоспинального тракта

    ,

    J Neurosci

    ,

    2008

    , vol.

    28

    (стр.

    9386

    —

    403

    ),,,,, и др.

    Дифференциальные эффекты лечения антителами против Nogo-A и тренировки на беговой дорожке у крыс с неполным повреждением спинного мозга

    ,

    Мозг

    ,

    2009

    , vol.

    132

    (стр.

    1426

    —

    40

    ),,.

    Терапия леводопой при неполном повреждении спинного мозга

    ,

    Нейротравма

    ,

    2008

    , т.

    25

    (стр.

    1303

    —

    7

    ).

    Как мозг восстанавливается: новые терапевтические стратегии при воспалительных и дегенеративных заболеваниях ЦНС

    ,

    Lancet Neurol

    ,

    2004

    , vol.

    3

    (стр.

    372

    —

    8

    ),,,,, и др.

    Расщепление перинейрональной сети хондроитиназой ABC способствует функциональному прорастанию коллатералей в клиновидном ядре после травмы шейного отдела спинного мозга

    ,

    J Neurosci

    ,

    2006

    , vol.

    19

    (стр.

    4406

    —

    14

    ),,,,,.

    Валидация модели ушиба с падением веса на крысах: сравнительное исследование повреждения спинного мозга человека

    ,

    J Neurotrauma

    ,

    2000

    , vol.

    17

    (стр.

    1

    —

    17

    ),,,,, и др.

    Шагающие движения у людей с полным повреждением спинного мозга, вызванные эпидуральной стимуляцией поясничного отдела: электромиографическое исследование сложных потенциалов действия мышц

    ,

    Spinal Cord

    ,

    2004

    , vol.

    42

    (стр.

    401

    —

    16

    ),,.

    Влияние тренировки с роботом в системе виртуальной реальности по сравнению с одним роботом на походку людей после инсульта

    ,

    Stroke

    ,

    2009

    , vol.

    40

    (стр.

    169

    —

    74

    ),,,,, и др.

    Системное воспаление вызывает повреждение аксона во время воспаления головного мозга

    ,

    Ann Neurol

    ,

    2011

    , vol.

    70

    (стр.

    932

    —

    42

    ),,,,, и др.

    Восстановление двигательных нейронов и двигательной функции после повреждения спинного мозга зависит от конститутивной активности рецепторов 5-HT2C

    ,

    Nat Med

    ,

    2010

    , vol.

    16

    (стр.

    694

    —

    700

    ),,,,.

    Новые подходы к функциональной электростимуляции при стоянии и ходьбе

    ,

    J Neural Eng

    ,

    2007

    (стр.

    S181

    —

    97

    ),,,.

    Тренировка навыков ходьбы по земле и на беговой дорожке: серия случаев у лиц с неполной травмой спинного мозга

    ,

    Phys Ther

    ,

    2009

    , vol.

    89

    (стр.

    601

    —

    11

    ),,.

    Инсульт и вирусная инфекция педиатрического иммунодефицита человека.История болезни и обзор литературы

    ,

    Pediatr Neurosurg

    ,

    2002

    , vol.

    37

    (стр.

    158

    —

    63

    ),,.

    Снижение функционального восстановления из-за задержки двигательной тренировки после травмы спинного мозга

    ,

    J Neurophysiol

    ,

    2005

    , vol.

    94

    (стр.

    255

    —

    64

    ),. ,,.

    Продвинутая оценка реабилитации верхних конечностей при травмах шейного отдела спинного мозга

    ,

    Технологии нейрореабилитации

    ,

    2012

    Лондон

    Springer

    (стр.

    191

    —

    218

    ),,.

    Пластичность после травмы спинного мозга: актуальность для восстановления и подходы к его облегчению

    ,

    Neurotherapeutics

    ,

    2011

    , vol.

    8

    (стр.

    283

    —

    93

    ),,,,, и др.

    Трансплантация шванновских клеток и / или обонятельной глии в ушибленный спинной мозг: выживаемость, миграция, ассоциация аксонов и функциональное восстановление

    ,

    Глия

    ,

    2007

    , vol.

    55

    (стр.

    976

    —

    1000

    ).

    Роль сенсорной обратной связи в контроле продолжительности стойкости у гуляющих кошек

    ,

    Brain Res Rev

    ,

    2008

    , vol.

    57

    (стр.

    222

    —

    7

    ),,,.

    Тренировка на беговой дорожке в зависимости от скорости у амбулаторных пациентов с гемипаретическим инсультом: рандомизированное контролируемое исследование

    ,

    Stroke

    ,

    2002

    , vol.

    33

    (стр.

    553

    —

    8

    ),,.

    Роль цАМФ в регенерации во время развития и после травмы

    ,

    Prog Brain Res

    ,

    2002

    , vol.

    137

    (стр.

    381

    —

    7

    ),,,,.

    Функциональное переключение между двигательными трактами в присутствии mAb IN-1 у взрослой крысы

    ,

    Proc Natl Acad Sci USA

    ,

    2001

    , vol.

    98

    (стр.

    6929

    —

    34

    ),.

    Пластичность двигательных систем после неполного повреждения спинного мозга

    ,

    Nat Rev Neurosci

    ,

    2001

    , vol.

    2

    (стр.

    263

    —

    73

    ).

    Перспективный терапевтический подход к восстановлению спинного мозга

    ,

    J R Soc Med

    ,

    2003

    , vol.

    96

    (стр.

    259

    —

    61

    ),,.

    Робототехника, двигательное обучение и неврологическое восстановление

    ,

    Annu Rev Biomed Eng

    ,

    2004

    , vol.

    6

    (стр.

    497

    —

    525

    ),,,.

    Адаптация опорно-двигательного аппарата на беговой дорожке с разрезным ремнем может улучшить симметрию ходьбы после гребка

    ,

    Brain

    ,

    2007

    , vol.

    130

    (стр.

    1861

    —

    72

    ),,,,.

    Влияние интратекальной инъекции клонидина на спинальные рефлексы и локомоцию человека у субъектов с неполным параличом нижних конечностей

    ,

    Exp Brain Res

    ,

    1999

    , vol.

    129

    (стр.

    433

    —

    40

    ),,,,,.

    Активация локомоции у взрослых крыс с хроническим спинальным нервом достигается трансплантацией эмбриональных клеток шва, реиннервирующих точный поясничный уровень

    ,

    J Neurosci

    ,

    2000

    , vol.

    20

    (стр.

    5144

    —

    52

    ),,.

    Человеко-ориентированная робототехника, применяемая для тренировки и оценки ходьбы

    ,

    J Rehabil Res Dev

    ,

    2006

    , vol.

    37

    (стр.

    679

    —

    94

    ),,,,,.

    Тренировка опорно-двигательного аппарата у субъектов с сенсомоторным дефицитом: обзор роботизированного ортеза для ходьбы lokomat

    ,

    J Healthc Eng

    ,

    2010

    , vol.

    1

    (стр.

    197

    —

    216

    ),,.

    Пластичность диапазона синаптических модификаций

    ,

    Дж Нейрофизиол

    ,

    2007

    , т.

    98

    (стр.

    3688

    —

    95

    ),,,,, и др.

    Обширная спонтанная пластичность кортикоспинальных проекций после травмы спинного мозга приматов

    ,

    Nat Neurosci

    ,

    2010

    , vol.

    13

    (стр.

    1505

    —

    10

    ),.

    Роль серотонина в модуляции рефлексов и производстве локомоторных ритмов в спинном мозге млекопитающих (обзор)

    ,

    Brain Res Bull

    ,

    2000

    , vol.

    53

    (стр.

    689

    —

    710

    ),,,,.

    Публикационная ошибка в отчетах об исследованиях инсульта на животных приводит к значительному завышению эффективности

    ,

    PLoS Biol

    ,

    2010

    , vol.

    30

    стр.

    e1000344

    «,.

    Воспроизводимость и воспроизводимость в исследованиях повреждений спинного мозга

    ,

    Exp Neurol

    ,

    2012

    , vol.

    233

    (стр.

    597

    —

    605

    ),,,,, и др.

    Повторная оценка последствий отсроченной трансплантации собственной обонятельной пластинки после полной перерезки спинного мозга у крыс

    ,

    Exp Neurol

    ,

    2006

    , vol.

    198

    (стр.

    483

    —

    99

    ),,,,.

    Роботизированная двигательная терапия рук после инсульта

    ,

    Мозг

    ,

    2008

    , т.

    131

    (стр.

    425

    —

    37

    ),,.

    Восстановительная неврология: рассмотрение новой анатомии и физиологии пораженной нервной системы

    ,

    Clin Neurol Neurosurg

    ,

    2012

    , vol.

    114

    (стр.

    436

    —

    40

    ),,,,, и др.

    Систематический обзор методов клеточной трансплантации при травмах спинного мозга

    ,

    J Neurotrauma

    ,

    2011

    , vol.

    28

    (стр.

    1611

    —

    82

    ),.

    Повышение функции кортикоспинального тракта при тренировке на беговой дорожке после неполной травмы спинного мозга

    ,

    J Neurophysiol

    ,

    2005

    , vol.

    94

    (стр.

    2844

    —

    55

    ),,,,.

    Мышечная слабость, паралич и атрофия мышц после травмы спинного мозга человека

    ,

    Expl Neurol

    ,

    1997

    , vol.

    148

    (стр.

    414

    —

    23

    ),.

    Функциональная электростимуляция ходьбы: функция, упражнения и реабилитация

    ,

    Ann Readapt Med Phys

    ,

    2008

    , vol.

    51

    (стр.

    452

    —

    60

    ),,,,, и др.

    Восстановление произвольного контроля над движением после парализующей травмы спинного мозга

    ,

    Science

    ,

    2012

    , vol.

    336

    (стр.

    1182

    —

    5

    ),,.

    Пределы двигательной способности у лиц с травмой спинного мозга

    ,

    Спинной мозг

    ,

    2005

    , т.

    43

    (стр.

    593

    —

    603

    ),,,,, и др.

    для группы исследования EM-травмы спинного мозга

    Правило клинического прогнозирования результатов передвижения после травмы спинного мозга: продольное когортное исследование

    ,

    Lancet

    ,

    2011

    , vol.

    377

    (стр.

    1004

    —

    10

    ),,,,,,.

    Нидерланды Исследователи обследования инсульта. Инфекция, связанная с инсультом, является независимым фактором риска неблагоприятного исхода после острого ишемического инсульта: данные Нидерландского исследования инсульта

    ,

    Cerebrovasc Dis

    ,

    2009

    , vol.

    27

    (стр.

    465

    —

    71

    ),.

    Влияние ДОФА и 5-HTP на ритмические эфферентные разряды в нервах задних конечностей кролика

    ,

    Brain Res

    ,

    1969

    , vol.

    12

    (стр.

    437

    —

    43

    ),,,.

    Спонтанная кортикоспинальная пластичность аксонов и функциональное восстановление после повреждения центральной нервной системы у взрослых

    ,

    Proc Natl Acad Sci USA

    ,

    2001

    , vol.

    98

    (стр.

    3513

    —

    8

    ),,.

    Лауфбанд (беговая дорожка) терапия при неполной параплегии и тетраплегии

    ,

    J Нейротравма

    ,

    1999

    , т.

    16

    (стр.

    719

    —

    26

    ),.

    Степень выздоровления котят от последствий зрительной депривации

    ,

    J Neurophysiol

    ,

    1965

    , vol.

    28

    (стр.

    1060

    —

    72

    ),,,,, и др.

    Модель прогнозирования для определения скорости ходьбы по земле после двигательной тренировки у лиц с неполной двигательной травмой спинного мозга

    ,

    J Spinal Cord Med

    ,

    2009

    , vol.

    32

    (стр.

    63

    —

    71

    ),,,,.

    Сила мышц и показатели походки. Отношения после травмы спинного мозга

    ,

    Arch Phys Med Rehabil

    ,

    2006

    , vol.

    87

    (стр.

    1218

    —

    22

    ),,,,, и др.

    Эффективность автоматизированной тренировки опорно-двигательного аппарата у пациентов с хронической неполной травмой спинного мозга: многоцентровое исследование

    ,

    Arch Phys Med Rehabil

    ,

    2005

    , vol.

    86

    (стр.

    672

    —

    80

    ),,,,, и др.

    Сохранение функции верхних конечностей у выживших после инсульта, получавших терапию движением, вызванную ограничениями: рандомизированное исследование EXCITE

    ,

    Lancet Neurol

    ,

    2008

    , vol.

    7

    (стр.

    33

    —

    40

    ),.

    Заболеваемость, распространенность и эпидемиология травм спинного мозга: чему учит мировой обзор литературы?

    ,

    Спинной мозг

    ,

    2006

    , т.

    44

    (стр.

    523

    —

    9

    ),. ,,,,.

    Миелин-ассоциированные ингибиторы роста аксонов

    ,

    Учебник по восстановлению и реабилитации нейронов

    ,

    2012

    UK

    Cambridge University Press

    ,,.

    Исследовательская группа EM-травмы спинного мозга, Curt A

    Клинический алгоритм для улучшенного прогнозирования передвижения и стратификации пациентов после неполного повреждения спинного мозга

    ,

    J Neurotrauma

    ,

    2010

    , vol.

    27

    (стр.

    241

    —

    52

    ),.

    Anti-Nogo на ходу: от животных моделей до клинических испытаний

    ,

    Ann N Y Acad Sci

    ,

    2010

    , vol.

    1198

    Дополнение 1

    (стр.

    E22

    —

    34

    )

    © Автор (2013).Опубликовано Oxford University Press от имени Гарантов Мозга. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

    % PDF-1.4 % 5 0 obj > эндобдж 8 0 объект (Абстрактный) эндобдж 9 0 объект > эндобдж 12 0 объект (Вступление) эндобдж 13 0 объект > эндобдж 16 0 объект (Методы) эндобдж 17 0 объект > эндобдж 20 0 объект (Выбросы ископаемого CO2 \ (EFF \)) эндобдж 21 0 объект > эндобдж 24 0 объект (Оценка выбросов) эндобдж 25 0 объект > эндобдж 28 0 объект (Оценка неопределенности для EFF) эндобдж 29 0 объект > эндобдж 32 0 объект (Выбросы, связанные с товарами и услугами) эндобдж 33 0 объект > эндобдж 36 0 объект (Темпы роста выбросов) эндобдж 37 0 объект > эндобдж 40 0 объект (Прогнозы выбросов) эндобдж 41 0 объект > эндобдж 44 0 объект (Выбросы CO2 от землепользования, изменений в землепользовании и лесного хозяйства \ (ELUC \)) эндобдж 45 0 объект > эндобдж 48 0 объект (Бухгалтерские модели) эндобдж 49 0 объект > эндобдж 52 0 объект (Динамические глобальные модели растительности \ (DGVMs \)) эндобдж 53 0 объект > эндобдж 56 0 объект (Оценка неопределенности для ELUC) эндобдж 57 0 объект > эндобдж 60 0 объект (Прогнозы выбросов) эндобдж 61 0 объект > эндобдж 64 0 объект (Скорость роста концентрации CO2 в атмосфере \ (GATM \)) эндобдж 65 0 объект > эндобдж 68 0 объект (Глобальные темпы роста концентрации CO2 в атмосфере) эндобдж 69 0 объект > эндобдж 72 0 объект (Прогноз темпов роста атмосферы) эндобдж 73 0 объект > эндобдж 76 0 объект (Поглотитель CO2 в океане) эндобдж 77 0 объект > эндобдж 80 0 объект (Оценки, основанные на наблюдениях) эндобдж 81 0 объект > эндобдж 84 0 объект (Глобальные модели биогеохимии океана \ (GOBMs \)) эндобдж 85 0 объект > эндобдж 88 0 объект (Оценка GOBM и оценка неопределенности для SOCEAN) эндобдж 89 0 объект > эндобдж 92 0 объект (Наземный сток CO2) эндобдж 93 0 объект > эндобдж 96 0 объект (Моделирование DGVM) эндобдж 97 0 объект > эндобдж 100 0 объект (Оценка DGVM и оценка неопределенности для SLAND) эндобдж 101 0 объект > эндобдж 104 0 объект (Атмосферная перспектива) эндобдж 105 0 объект > эндобдж 108 0 объект (Атмосферные инверсии) эндобдж 109 0 объект > эндобдж 112 0 объект (Процессы, не включенные в глобальный углеродный бюджет) эндобдж 113 0 объект > эндобдж 116 0 объект (Вклад антропогенного CO и Ch5 в глобальный углеродный бюджет) эндобдж 117 0 объект > эндобдж 120 0 объект (Вклад других карбонатов в выбросы CO2) эндобдж 121 0 объект > эндобдж 124 0 объект (Антропогенные потоки углерода в водной среде между сушей и океаном) эндобдж 125 0 объект > эндобдж 128 0 объект (Потеря дополнительной емкости мойки) эндобдж 129 0 объект > эндобдж 132 0 объект (Полученные результаты) эндобдж 133 0 объект > эндобдж 136 0 объект (Среднее значение и изменчивость глобального углеродного бюджета за 1959-2018 гг.) эндобдж 137 0 объект > эндобдж 140 0 объект (Выбросы CO2) эндобдж 141 0 объект > эндобдж 144 0 объект (Разделение на атмосферу, океан и сушу) эндобдж 145 0 объект > эндобдж 148 0 объект (Оценка модели) эндобдж 149 0 объект > эндобдж 152 0 объект (Несбалансированность бюджета) эндобдж 153 0 объект > эндобдж 156 0 объект (Глобальный углеродный бюджет за последнее десятилетие \ (2009-2018 гг. \)) эндобдж 157 0 объект > эндобдж 160 0 объект (Выбросы CO2) эндобдж 161 0 объект > эндобдж 164 0 объект (Разделение на атмосферу, океан и сушу) эндобдж 165 0 объект > эндобдж 168 0 объект (Региональное распространение) эндобдж 169 0 объект > эндобдж 172 0 объект (Несбалансированность бюджета) эндобдж 173 0 объект > эндобдж 176 0 объект (Глобальный углеродный бюджет на 2018 год) эндобдж 177 0 объект > эндобдж 180 0 объект (Выбросы CO2) эндобдж 181 0 объект > эндобдж 184 0 объект (Разделение на атмосферу, океан и сушу) эндобдж 185 0 объект > эндобдж 188 0 объект (Прогноз глобального углеродного бюджета на 2019 год) эндобдж 189 0 объект > эндобдж 192 0 объект (Выбросы CO2) эндобдж 193 0 объект > эндобдж 196 0 объект (Разделение на атмосферу, океан и сушу) эндобдж 197 0 объект > эндобдж 200 0 объект (Совокупные источники и поглотители) эндобдж 201 0 объект > эндобдж 204 0 объект (Обсуждение) эндобдж 205 0 объект > эндобдж 208 0 объект (Выводы) эндобдж 209 0 объект > эндобдж 212 0 объект (Доступность данных) эндобдж 213 0 объект > эндобдж 216 0 объект (Приложение) эндобдж 217 0 объект > эндобдж 220 0 объект (Приложение B) эндобдж 221 0 объект > эндобдж 224 0 объект (Вклад авторов) эндобдж 225 0 объект > эндобдж 228 0 объект (Конкурирующие интересы) эндобдж 229 0 объект > эндобдж 232 0 объект (Благодарности) эндобдж 233 0 объект > эндобдж 236 0 объект (Финансовая поддержка) эндобдж 237 0 объект > эндобдж 240 0 объект (Заявление о пересмотре) эндобдж 241 0 объект > эндобдж 244 0 объект (Использованная литература) эндобдж 245 0 объект > эндобдж 342 0 объект> транслировать x ڵ \ v8} WiZ: b2o8N2y% XD «\ v ~ $ @ LL3iB-n @ — dm9 Q [n ޜ޽ yF = cygaDFw N = {x 喺 \ u 줺 DH_x>; #% OBMmYu ++ I7o [ekxp * Ŝ> 1 ~ ST ? {\ a ~? h?] (Z ,, «^ yȫ ‘) g: t $ mgykd7eWbO! T wl9h} ‘# 7.˯] y | F7? Lzlxtez dz_Z ة «M =% k» qel3rm_, JY, {mbCc] #. 2- + ׿

    qkCxo $ \ Uc! 2Z7p kxRtrpo Շ _ ‘[GI̳N9E ה tIXwJ! V! QeEBWV’6seKYLS36pIQ * XV & v ܜ vb x`

    Прикладные науки | Бесплатный полнотекстовый | Полифенолы: многообещающее направление в терапевтических решениях для ухода за ранами

    В настоящее время изучаются новые стратегии ухода за ранами, чтобы снизить затраты на стационарное лечение и обеспечить эффективный процесс заживления и долгосрочное облегчение [29]. При контакте с хронической раной целью любой повязки на хроническую рану является борьба с инфекцией, если она присутствует, с помощью противомикробных агентов, но биоматериал также должен иметь надлежащие механические свойства, быть биосовместимым и нетоксичным, удалять избыток экссудата, быть легким. удаляются, не вызывая травм, создают правильный баланс влаги для ускорения заживления, обеспечивают матрицу для миграции клеток и стимулируют отложение внеклеточного матрикса.Однако идеальной раневой повязки, отвечающей всем необходимым требованиям, не существует. Эффективность данной повязки зависит от типа раны, истории раны, применяемого лечения на сегодняшний день и частоты смены повязки. Все эти параметры необходимо оценить. Повязки для ран классифицируются в зависимости от взаимодействия с раной — пассивные / инертные повязки (сразу же доступны для острых ран) и биоактивные / интерактивные повязки (биоактивные соединения вводятся для ускорения заживления ран и защиты ран от инфекций) [9].Существуют различные типы перевязочных материалов для ран, такие как гидроколлоиды, пленки, пены, губки, мембраны, альгинаты, нановолокна или гидрогели [30,31]. Все эти разные повязки обладают разными свойствами, которые делают их подходящими для определенного типа ран. Гидроколлоиды состоят из гидрофильных полимеров (коллоидных частиц), диспергированных в воде. В качестве окклюзионных повязок и повязок средней степени рассасывания гидроколлоиды подходят как для острых, так и для хронических ран. Однако некоторые гидроколлоиды трудно удалить и они цитотоксичны.Таким образом, этот тип повязки не идеален для инфицированных ран и язв диабетической стопы [32,33]. Пена — это неприлипающая, легко снимаемая повязка с высокой абсорбирующей способностью, которая создает влажную среду для раны. Как гидроколлоиды, пены подходят для лечения гранулированных ран с экссудатом от слабого до умеренного, если сохраняется грануляционная ткань и улучшается эпителизация [34]. Гидрогели также могут применяться в гранулированных / эпителиализирующихся ранах и в ранах со струпом, как в случае Vigilon ® (Bard Home Health Ltd., Беркли-Хайтс, Нью-Джерси, США). С другой стороны, гидрогели не подходят для сильно экссудативных ран из-за возможной мацерации [35,36]. Гидрогели представляют собой трехмерные сшитые полимерные сети с огромной способностью удерживать большое количество воды. Отсутствие адгезии, высокая емкость экссудата, биосовместимость, легкое удаление, заживляющие свойства и низкая стоимость считаются преимуществами гидрогелей при уходе за ранами. Тем не менее, их слабые механические свойства и плохой бактериальный барьер представляют собой некоторые недостатки гидрогелей [37,38].Недавно, чтобы избежать образования карманов для жидкости, которые способствуют размножению бактерий, для ухода за ранами были предложены простые порошки, способные создавать гидрогели in situ. В физиологических условиях порошок может превращаться в гелеобразную форму с помощью различных механизмов, включая ионное сшивание, модуляцию температуры и изменение pH, без необходимости использования внешних гелеобразующих агентов. В качестве преимуществ система гелеобразования in situ может покрывать некоторые ограничения получаемых гелей. Эта система обеспечивает возможность легко сбрасываемых препаратов и позволяет более эффективно и целенаправленно наносить на раневой участок.Гелеобразующая система in situ, состоящая из пикногенола ® (Horphag Research Ltd., Швейцария, Великобритания), пищевой добавки, богатой фенольными соединениями, используемой для различных медицинских целей, оценивалась с точки зрения активности заживления ран. Результаты показали, что гель in situ, нагруженный пикногенолом, проявлял замечательную активность заживления ран и показал значительное влияние на ангиогенез, толщину грануляционной ткани и регенерацию эпидермиса и дермы [39]. Губки, используемые в качестве перевязочного материала для ран, имеют высокую пористость и являются отличной повязкой для поддержания влажной среды в области раны.Губки также способны обеспечивать теплоизоляцию на участке раны, но этот тип повязки не подходит для ран с сухим струпом из-за его плохой механической устойчивости и мацерации кожи, которую он может вызвать [23,36]. Напротив, пленки, которые представляют собой адгезивы, состоящие из тонкого листа полиуретана, не являются абсорбирующими повязками и вызывают накопление экссудата, что может привести к мацерации, вызывая повреждение нового эпидермиса, который встречается с ним. По этой причине пленочные повязки, такие как Tegaderm TM (3 M Healthcare, St.Paul, MN, USA) или Blisterfilm TM (Kendall County, NY, USA), обычно используются для поверхностных ран без экссудата [24]. Более того, пленки также не идеальны для инфицированных ран и требуют границы сухой и неповрежденной кожи для клейкого края раневой повязки [32,40]. Кроме того, альгинатные повязки состоят из соли кальция и альгиновой кислоты натрия. Альгинатные повязки не подходят для высушенных ран, потому что альгинат нуждается во влаге для его эффективного действия [41]. Следовательно, их отсутствие прилипания, высокая механическая стабильность, стабильность в течение длительного периода времени и высокая абсорбция делают альгинатные повязки идеальными для экссудата ран [37].В свою очередь, мембраны представляют собой окклюзионные и микропористые повязки для ран с целью воспроизведения трехмерной архитектуры нативного внеклеточного матрикса и действуют как физические барьеры. Их архитектура способствует пролиферации клеток, снабжению питательными веществами и контролю потери жидкости. Кроме того, мембраны используются при заживлении ран из-за их биосовместимости и механических свойств [42,43]. Тем не менее, с мембранами связаны некоторые недостатки, такие как необходимость частой замены, что приводит к повышенному риску инфицирования раны, ограниченной дренажной способности и накоплению экссудата [43].Нановолокна состоят из природных или синтетических полимеров, образующих многообещающую матрицу с рядом преимуществ, таких как высокая удельная площадь поверхности и малый диаметр. Они были тщательно изучены для нанесения на диабетические раны из-за их целебных свойств, таких как способность способствовать абсорбции экссудации и обмену кислорода, воды и питательных веществ [44,45].

    IJERPH | Бесплатный полнотекстовый | Изучение вмешательств с собакой в ​​высшем образовании: отношение студентов и предполагаемое влияние на благополучие

    1.Введение

    Поступление в колледж или университет может быть сложной задачей для многих студентов во всем мире. При поступлении в вуз не только многое меняется, но и появляются новые трудности. Как следствие, частота возникновения проблем с психическим здоровьем у студентов высших учебных заведений растет [1,2]. В последние годы студенты университетов сообщали, что среди прочего они испытывают все более высокий уровень академического стресса, депрессивную симптоматику, тревогу и суицидальные мысли [3,4] из-за академического давления, внешних и внутренних ожиданий, управления временем и финансами, географического положения. места, новая социальная среда и семейные обстоятельства [5,6,7,8].Согласно Bewick et al. [9] Уровень стресса студентов повышается при поступлении в университет и не снижается на протяжении всего времени обучения. Высокий уровень стресса, в свою очередь, отрицательно сказывается на способности студентов к обучению, успеваемости, образовании и трудоустройстве, качестве и количестве сна, употреблении психоактивных веществ, а также на психологическом и физическом благополучии [10]. Немецкий центр исследований в области высшего образования и научных исследований (DZHW), Свободный университет Берлина и фонд медицинского страхования Techniker Krankenkasse (TK) выявили, что некоторые проблемы психического здоровья также наблюдаются у студентов в Германии.Они не только оценивают свое состояние здоровья намного хуже, чем группа сравнения примерно того же возраста [11], но их стрессовый опыт также более характерен по сравнению со средним стрессовым опытом сотрудников [12], и они показали, что более высокий психологический стресс, чем у населения в целом [13]. Около четверти студентов (25,3%) испытывают высокий уровень стресса, 24,4% страдают от истощения, а распространенность депрессивного синдрома и генерализованного тревожного расстройства среди опрошенных студентов составляет около одной шестой, без существенных различий из-за курса обучения. , но значительно выше доля студенток, подвергающихся сильному стрессу.Появились не только психологические жалобы — обременительные и стрессовые условия жизни студентов в высших учебных заведениях также могут привести к различным физическим жалобам (например, головной боли, боли в конечностях или спине) из-за процессов соматизации. Из всех студентов 73,8% страдают хотя бы несколько раз в месяц, а половина студентов (49,6%) раз в неделю или чаще страдают хотя бы одной соматической жалобой [11]. Подводя итог, немецкие студенты высших учебных заведений оценивают свое состояние здоровья хуже, чем их сверстники, не участвующие в обучении, и имеют более частые физические и психологические жалобы, особенно студентки.Рост числа учащихся, страдающих проблемами психического здоровья, приводит к увеличению спроса на консультационные услуги [14]. Ежегодный опрос за 2018–2019 гг., Проведенный Ассоциацией директоров консультационных центров университетов и колледжей, показал, что среднее соотношение студентов и консультантов в колледжах и университетах составляет 1318: 1 [15]. По данным Немецкой национальной ассоциации по делам студентов, в 2017 году в центрах психологического консультирования студенческих организаций в Германии было зарегистрировано 108 800 обращений за консультациями, что на 60% больше, чем в 2006 году [16].Однако подавляющее большинство студентов, которые борются с проблемами психического здоровья, не получают никакого лечения [17] и по-прежнему воздерживаются от обращения за психологической помощью в традиционные консультационные службы колледжа из-за таких препятствий, как нехватка времени, отсутствие конфиденциальности, связанная со стигматизацией. с использованием психиатрических услуг, нехваткой финансовых ресурсов, боязнью документации об академической успеваемости и страхом нежелательного вмешательства [18,19]. Таким образом, необходимо внедрять альтернативные программы вмешательства и профилактики, чтобы решить проблемы учащихся и помочь им более эффективно справляться с этой стрессовой жизненной ситуацией.Один из подходов к повышению благосостояния студентов в высших учебных заведениях, который набирает обороты, — это использование вмешательств с использованием животных (AAI). В связи с его растущей популярностью, в последние годы он стал преобладающей темой для обсуждения и исследований. Основываясь на различных метааналитических обзорах, которые показали эффективность AAI в различных лечебных учреждениях [20,21,22,23], использование AAI получило международное признание благодаря расширению программ в нескольких странах [24].Его использование в университетских городках стало популярным с 2005 г. [25]. Большинство из этих университетских программ — преимущественно с собаками — бесплатны для студентов и университетов, поскольку большинство кинологов — волонтеры. Преобладающие форматы программ AAI в высшем образовании включают либо группу из 4–5 студентов, взаимодействующих с одним животным, чаще всего собакой, в присутствии ее проводника во время одного сеанса подключения в течение примерно 10–20 минут, либо животных. и их кураторы имеют определенные часы и места (часто в консультационных центрах, библиотеках, общежитиях, где разрешено проживание с домашними животными, или на открытом воздухе), где они доступны для общения со студентами.Кроме того, возможны продольные программы продолжительностью несколько недель, которые включают общение между определенной группой студентов с назначенными собачьими упряжками и их кинологами. Эти форматы AAI позволяют гораздо большему количеству студентов участвовать в течение более короткого периода времени, чем другие типы форматов, которые, как было показано, оказывают положительное влияние на психическое здоровье и благополучие студентов, но требуют более длительного периода времени. и являются более ресурсоемкими. Хотя предоставление такого рода услуг студентам колледжей и университетов является довольно новым делом [26], есть многообещающие доказательства того, что AAI могут, среди прочего, приводить к более высоким рейтингам мгновенных положительных эмоций, снижению связанные со стрессом отрицательные эмоции [27,28], психологические и физические маркеры стресса [29,30,31,32], беспокойство [33,34,35,36] и тоска по дому, увеличивая их удовлетворенность жизнью, связь с университетским городком [37,38], поведенческие аспекты академической успеваемости [39], благополучия и улучшения социальных навыков, а также настроения [29,33,40].Кроме того, Далтри и Мехр [41] обнаружили, что наличие животных в кампусе может способствовать развитию услуг, предлагаемых студенческими консультационными центрами на территории кампуса, поскольку многие студенты не знали о них до внедрения AAI. Таким образом, предложение AAI может быть эффективным способом побудить студентов высших учебных заведений в первую очередь обратиться за терапией. Тем не менее, результаты исследований неоднозначны и не полностью согласуются. В то время как некоторые исследования, например, сообщают о снижении физиологического стресса [34,42,43], другие не могут подтвердить этот эффект [44,45].Однако, поскольку существует явная тенденция к подтверждению положительного эффекта AAI в высшем образовании, даже известные университеты, такие как Гарвардская медицинская школа или Йельская школа права, внедрили AAI в своих кампусах, чтобы получить от них пользу. Уменьшая, среди прочего, симптомы стресса, беспокойства и тоски по дому, эти вмешательства могут улучшить настроение, благополучие и успеваемость учащихся. Тем не менее, AAI еще не были введены в немецких университетах, и их влияние на немецких студентов не изучалось.Кроме того, мало что известно об интересе студентов и отношении к ним. В некоторых исследованиях изучали отношение эрготерапевтов, психиатров, персонала домов престарелых и пациентов к AAI [46, 47, 48, 49]. В целом результаты показали положительное отношение к ОАИ и ее потенциал положительно повлиять на пациентов. Кроме того, сотрудники сообщили, что они считают AAI обогащением своей работы и что это не приводит к значительному увеличению рабочей нагрузки. Другое исследование Foreman et al.[50] оценили отношение сотрудников к влиянию собак для посещения университетского городка. Результаты их опроса подтверждают преимущественно положительное отношение, поскольку сотрудники считают, что собаки представляют минимальный риск, и подавляющее большинство сотрудников считают, что они могут снизить стресс и обеспечить комфорт студентам в кампусе. Отношение студентов к вмешательству с собакой (DAI) не оценивалось. Однако исследование Pendry et al. [30] показали, что студенты связывают комбинацию научно обоснованного содержания по управлению стрессом и AAI с более высокой степенью удовольствия, воспринимаемой пользой и вероятностью рекомендации по сравнению с презентацией содержания или только AAI.Тем не менее, исследования, изучающие отношение к DAI, в частности, существуют только в контексте испанских и румынских студентов [40,51,52], сообщая о положительном отношении и высоком интересе к DAI. Кроме того, предыдущие исследования показали, что на отношение к животным, AAI и интерес к их использованию могут влиять социальные и демографические переменные (такие как пол, возраст и религия), а также психологические факторы, такие как личностные черты [53,54,55 , 56,57,58,59]. Исследование отношения немецких детей и подростков к животным показало, что пол и возраст являются важными факторами, влияющими на их отношение.Девочки показали более позитивное отношение по сравнению с мальчиками, причем с возрастом позитивное отношение к животным снижалось [60]. Поскольку существует вероятность того, что люди, которые положительно относятся к животным, могут быть мотивированы верить в то, что животные полезны для здоровья человека, это может повлиять на интерес к AAI [61]. Кроссман и Каздин [62], например, обнаружили, что «люди с положительным отношением к домашним животным воспринимали AAI как более надежные, приемлемые и положительные по сравнению с людьми с более отрицательным отношением к домашним животным» (стр.1). Однако, если это также относится к студентам высшего образования, еще не исследовано. Цель этой работы — внести свой вклад в текущую дискуссию о внедрении и возможных преимуществах AAI в колледжах и университетах. Два исследования, проведенные в контексте данной работы, дополняют существующие исследования AAI в высшем образовании. В то время как 62% опрошенных университетов в США уже внедрили программы помощи животным, чтобы получить от них пользу [26], такого рода программы вмешательства и профилактики до сих пор не использовались в немецких университетах, и о них мало что известно. об интересе немецких студентов и отношении к ним, а также о его влиянии на их благополучие.Оценивая интерес немецких студентов к DAI (Исследование I) и влияние DAI на их текущее благополучие (Исследование II), можно получить представление о принятии целевой группы, возможных предикторах и эффективности DAI с точки зрения улучшения психологического и физического состояния. благополучие немецких студентов. С этой целью было проведено анкетирование, а также интервенционное исследование.

    2. Исследование I: материалы и методы

    Исследование I было анкетным исследованием. Основная цель заключалась в изучении интереса и отношения немецких студентов к DAI.Кроме того, на основе представленных теоретических контекстов были исследованы возможные предикторы. Таким образом, для эмпирического анализа возникают следующие исследовательские вопросы:

    • Какое отношение немецкие студенты имеют к собакам, AAI и использованию DAI в своем домашнем университете?

    • Каковы предикторы отношения студентов и интереса к использованию DAI в их родном университете?

    Основываясь на представленных теоретических основах, наша гипотеза заключалась в том, что немецкие студенты положительно относятся к собакам, AAI и использованию DAI в своем домашнем университете и что между ними существует корреляция.Кроме того, мы ожидали, что пол, область обучения, возраст, отношение к AAI и отношение к собакам являются предикторами отношения студентов к использованию DAI в их домашнем университете и их интереса к ним.

    2.1. Дизайн

    Для исследования I был выбран количественный вопросник с поперечным дизайном. Анкета состоит из трех переведенных и (при необходимости) модифицированных шкал.

    2.2. Участники
    Целевая группа этого исследования состоит из студентов немецкого университета трех различных областей обучения.Всего в опросе приняли участие 709 студентов. Из этих 709 студентов 200 назвали себя мужчинами (28,2 процента), 496 — женщинами (70 процентов), 4 — другими (0,6 процента), а 9 не предоставили информацию о поле (1,3 процента). Они изучали ряд предметов в области гуманитарных наук (72,2 процента), права (17,2 процента) или экономики (3,2 процента). Гендерное распределение выборки на этих факультетах показано на Рисунке 1. Доля женщин среди участников составляла 75,8 процента по гуманитарным наукам, 59 процентов по юриспруденции и 60.9 процентов по экономике. Контрольная доля студенток в оцениваемом году для выбранных факультетов составляла 76,59 процента по гуманитарным наукам, 60,3 процента по праву и 42,67 процента по экономике [63]. Следовательно, выборка дает реалистичное представление о гендерном распределении в этом университете. Их возраст составлял от 16 до 40 лет, средний возраст M = 20,82 (SD = 2,69). На момент сбора данных участники в среднем учились в третьем семестре (M = 2,76, SD = 1,57). Студентов набирали в ходе посещения различных курсов и через веб-сайты в социальных сетях.Они не получали никакого вознаграждения за участие в исследовании.
    2.3. Инструменты
    Анкета состояла из демографического обследования и трех шкал, касающихся отношения студентов к собакам, AAT и использованию собак в их университетском городке. При выборе средств измерения внимание уделялось соблюдению трех основных качественных критериев надежности, объективности и достоверности. Таким образом, анкета состоит из шкалы отношения Коулмана к собакам (CDAS), составленной Coleman et al.[64], «Отношение к шкале терапии с использованием животных» (AATS) Хайтауэра [65] и «Cuestionario de Actitude ante las Intervenciones Asistidas por Perros» (CAINTAP) López-Cepero et al. [52]. Из-за того, что он использовался в немецком университете, все вопросы пришлось перевести, а некоторые пришлось изменить для этого контекста. Всего анкета содержала 70 пунктов. Все включенные инструменты описаны ниже.
    2.3.1. Демографическое исследование

    В начале анкеты участников попросили предоставить демографическую информацию о возрасте, поле, области обучения и семестре.

    2.3.2. Шкала отношения Коулмана к собакам (C-DAS)
    Шкала отношения Коулмана к собакам (CDAS) представляет собой меру самооценки из 24 пунктов с использованием 5-балльной шкалы Лайкерта для оценки отношения к собакам. Он оказался надежным и действительным при α Кронбаха в диапазоне от 0,98 до 0,99 [64]. Для этого исследования исходное масштабирование было скорректировано до второго возможного предиктора (отношение к AAI), чтобы обеспечить лучшее сравнение. Таким образом, студентов попросили оценить свое отношение к собакам по шкале от 1 (категорически не согласен) до 7 (полностью согласен).Α Кронбаха, полученный в этом исследовании, показан в таблице 1.
    2.3.3. Отношение к модифицированной шкале терапии с использованием животных (AATS-M)
    Шкала отношения к терапии с использованием животных, состоящая из 19 пунктов, измеряет отношение к терапии с использованием животных. Анкета показала высокую внутреннюю согласованность с α = 0,85 Кронбаха [65]. Для использования в этом исследовании некоторые утверждения должны были быть изменены для оценки отношения к AAI в контексте высшего образования, и был добавлен один пункт («Если педагогика с использованием животных должна быть введена в университете, животные должны быть обучены для it »), в результате чего получилось 20 наименований.Участников попросили оценить свое согласие с каждым утверждением по 7-балльной шкале Лайкерта (1 = категорически не согласен; 7 = полностью согласен). В связи с модификацией AATS-M была рассчитана избирательность каждого элемента AATS-M и проведен факторный анализ. Самостоятельно созданный пункт, а также пункты «Я знаком с вмешательством с использованием животных» и «Только квалифицированным кинологам должно быть разрешено предлагать обучение с использованием животных в университете» были исключены из будущих анализов из-за плохой избирательности (rχ 2 (136, N = 709) = 5458.85, п Таблица 1.
    2.3.4. Cuestionario de Actitude ante las Intervenciones Asistidas por Perros (CAINTAP)
    Cuestionario de Actitude ante las Intervenciones Asistidas por Perros (CAINTAP) основан на Брисбенском отношении к терапии с использованием животных (Moody et al., 2002) и оценивает отношение студентов к DAI [52]. Он состоит из 22 пунктов, которые оцениваются по шкале Лайкерта от 1 (категорически не согласен) до 5 (полностью согласен). Предыдущий исследовательский анализ показал двухуровневое решение, оценивающее позитивное (12 пунктов) и негативное отношение (10 пунктов) к DAI.Он был проверен для испанских студентов в различных государственных университетах Западной Андалусии и показал надежность α = 0,879 Кронбаха для положительного отношения и α = 0,884 Кронбаха для отрицательного отношения к DAI [52]. В данном исследовании эти факторы были названы «преимуществами» и «страхами». Полученные значения α Кронбаха показаны в таблице 1.
    2.4. Процедура

    Анкета была реализована как в онлайн-версии, так и в печатной версии через Evasys, профессиональную и безопасную веб-платформу для разработки и проведения бумажных, онлайн-и гибридных опросов.Печатные экземпляры были розданы студентам в начале различных семинаров и лекций в области гуманитарных наук, права и экономики в течение зимнего семестра 2018/19 и летнего семестра 2019 года. Для этого у различных лекторов было запрошено разрешение по электронной почте заранее. После краткого введения (включая цели исследования, защиту анонимности и возможность отменить или отказаться от участия) анкета была роздана студентам. Участие было добровольным и длилось 10–15 мин.Примерно через 20 минут анкеты были собраны снова. Доступ к онлайн-анкете можно получить через ссылку, опубликованную в различных социальных сетях (например, группы в Facebook, почту студенческого совета), и через QR-код, напечатанный на листовках, которые были размещены на досках объявлений в университете. Опять же, опрос начался с краткого введения, включая информацию о целях исследования, защите анонимности, возможности отменить или отказаться от участия, продолжительности опроса и заявлении о согласии.Большинство вопросов были заявлены как обязательные ответы. Студенты были указаны ответственным студентам для дальнейших вопросов (электронная почта). В общей сложности 709 заполненных анкет состояли из 668 печатных и 41 онлайн-копии, которые были переданы в программу статистического анализа IBM SPSS STATISTICS 24 для анализа.

    2.5. Анализ

    На первом этапе данные были переданы, четко названы и определены уровни измерения переменных. Два элемента C-DAS, семь элементов AATS-M и 11 элементов CAINTAP необходимо было перекодировать и сохранить в новых элементах, чтобы можно было лучше интерпретировать результаты.Кроме того, различные учебные программы были обобщены в соответствии с их соответствующими областями обучения (гуманитарные науки, право, экономика). Были рассчитаны средние значения, частотные распределения и перекрестная таблица соответствующих элементов для описания выборки.

    Для эмпирической проверки гипотезы 1 была рассчитана описательная статистика. Поэтому были определены средние значения показателей шкал C-DAS, AATS-M, CAINTAP и их соответствующих факторов.

    Гипотеза 2 проверялась с помощью корреляционного анализа показателей среднего значения шкал C-DAS, AATS-M и CAINTAP.

    Из-за предполагаемой связи между полом, областью обучения, возрастом, отношением к AAI и собакам как предикторам отношения студентов к использованию DAI и их интереса к использованию DAI в их домашнем университете (гипотеза 3) была выбрана множественная линейная регрессия. Отношение студентов к использованию DAI в их родном университете и их интерес к ним были изучены с помощью CAINTAP, который состоит из двух факторов: «выгода» и «страхи». Таким образом, было проведено два регрессионных анализа, один раз с «преимуществами» (фактор 1 CAINTAP) и один раз с «опасениями» (фактор 2 CAINTAP), которые были зависимой переменной.Пол, возраст, область исследования, C-DAS и два фактора «одобрение» и «возражения» AATS-M использовались в качестве независимых переменных. Прежде всего, было исследовано, были ли выполнены предпосылки для регрессионного анализа. Нормальное распределение стандартизованных остатков, а также гомоскедастичность остатков от каждой регрессии проверяли с помощью графических диагностических методов (гистограмма, диаграмма нормального распределения и диаграмма разброса). Обе гистограммы показали приемлемое изображение, при этом регрессия, содержащая зависимую переменную «выгоды», была слегка нарушена одиночными остатками на правом и левом краях.На диаграммах нормального распределения каждой регрессии нанесенные пары значений лежали приблизительно на линии начала координат с градиентом 1, что позволяет предположить стандартное нормальное распределение остатков. Диаграммы рассеяния показали случайное и однородное разброс остатков около нуля. Следовательно, можно предположить гомоскедастичность. Кроме того, был проведен тест на мультиколлинеарность. Поскольку все коэффициенты инфляции дисперсии (значения VIF) были меньше 10, проблема мультиколлинеарности не принимается.Каждая регрессия рассчитывалась с использованием метода ввода. Кроме того, величина эффекта f была рассчитана согласно Коэну [66]. Чтобы проанализировать, как значимый категориальный предиктор «область исследований» влияет на зависимую переменную «страхи», был проведен ANOVA. Кроме того, для более точного определения различий средних значений использовался апостериорный тест (Тьюки).

    3. Результаты

    3.1. Отношение немецких студентов к собакам, AAI и использование DAI в их домашнем университете

    Описательная статистика показала, что студенты положительно относятся к собакам (M = 4.74, SD = 1,66), AAI (M = 4,73, SD = 0,98) и использование DAI в их домашнем университете (M = 3,25, SD = 0,69). Глядя на факторы, студенты показывают больше одобрения (M = 4,74, SD = 1,22) в отношении AAI, чем возражений (M = 3,28, SD = 0,92). Кроме того, они видят больше преимуществ в использовании DAI в своем домашнем университете (M = 3,52, SD = 0,79), чем опасаются (M = 3,07, SD = 0,76). Следовательно, гипотеза 1 может быть подтверждена.

    3.2. Корреляция между отношением немецких студентов к собакам, AAI и использованием DAI в их домашнем университете
    Корреляционный анализ показал, что отношение к собакам, AAI и отношение к использованию DAI в домашнем университете студентов значительно коррелируют (Таблица 2).Таким образом, гипотеза 2 может быть подтверждена.
    3.3. Предикторы отношения студентов и интереса к использованию DAI в их родном университете

    Модель линейной множественной регрессии, включающая зависимую переменную «выгоды», была статистически значимой (F (6, 624) = 318,78, p <0,001), показывая, что эти результаты, вероятно, не были бы случайными. R² для всей модели составлял 0,75, что указывает на высокую степень соответствия согласно Коэну (1988). Таким образом, 75,4% дисперсии критериальной переменной «выгода» объясняется используемыми предикторами, что, согласно Коэну (1992), соответствует сильному эффекту (f 2 = 1.73). Анализ показывает, что «одобрения» (β = 0,57, t (624) = 20,18, p <0,001) являются наиболее влиятельным и значимым предиктором в этой модели, в то время как наименее влиятельным, значимым и в то же время отрицательно влияющим предиктором является предиктор. переменная «возражения» (β = −0,14, t (624) = −5,77, p <0,001). Другим значимым предиктором было «отношение к собакам» (β = 0,29, t (624) = 11,18, p <0,001). Пол (β = −0,002, t (624) = −0,11, p = 0,913), возраст (β = −0,03, t (624) = −1,31, p = 0.192) и область исследования (β = -0,01, t (624) = -0,29, p = 0,776), однако, не были показаны как статистически значимые предикторы переменной «выгоды».

    Для зависимой переменной «страхи» модель также оказалась значимой (F (6, 624) = 83,86, p <0,001), объясняя 44,6 процента дисперсии сильным эффектом (f 2 = 0,90 ). Наибольший вес для предсказания в этом уравнении множественной регрессии дается переменной «возражения» (β = 0,34, t (624) = 9.50, р <0,001). Предиктор «отношение к собакам» обеспечивает второй по величине объясняющий вклад в этом уравнении регрессии (β = -0,33, t (624) = -8,53, p <0,001). Сертификаты (β = −0,13, t (624) = −3,06, p <0,01), область исследования (β = −0,09, t (624) = −2,85, p <0,01) и возраст (β = −0,06, t (624) = -2,05, p <0,05) оказались значимыми, отрицательно влияющими на предикторы, причем возраст был наименее влиятельным. Однако пол (β = 0,01, t (624) = 0,30, p = 0,765) не оказался статистически значимым предиктором для переменной «страхи».

    ANOVA, включая апостериорный тест для статистически значимого предиктора «область исследования», выявил значительные межсубъектные эффекты (F (2, 646) = 3,40, ppM = 2,67, SD = 0,71) и две области исследования «гуманитарные науки» (M = 3,10, SD = 0,76) и «закон» (M = 3,09, SD = 0,75), как показано на рисунке 2. Не было значительных различий между областью гуманитарных наук и областью права (p = 0,984). Таким образом, гипотеза 3 может быть подтверждена только частично.

    4. Исследование II: материалы и методы

    Из представленного теоретического контекста можно сделать выводы о целевой группе и плане вмешательства в этой работе.AAI показали положительное влияние на физическое и психологическое благополучие в различных условиях. Исследование II было интервенционным и было направлено на выяснение степени, в которой эта связь существует также в контексте студентов университетов в Германии. Общая цель исследования II заключалась в разработке, внедрении и оценке влияния DAI на благосостояние немецких студентов. Дизайн основан на распространенных форматах программ AAI в сфере высшего образования за рубежом. Была выбрана установка, которая, с одной стороны, позволяла индивидуальное наблюдение, следовательно, единичную установку, а с другой стороны, учитывала благополучие животных, следовательно, 15 минут свободного взаимодействия.В частности, вопрос исследования:

    Какое влияние оказывает вмешательство с собакой на психологическое и физическое благополучие немецких студентов?

    Основываясь на результатах предыдущих исследований, мы предположили, что DAI положительно влияют на психологическое и физическое благополучие студентов.

    Поскольку Исследование II является частью более всестороннего исследования, ниже представлена ​​только информация, относящаяся к вопросу исследования.

    4.1. Дизайн

    Для этого исследования использовался дизайн с одной группой до и после тестирования.Он содержал сравнительные измерения до и после DAI, но не содержал контрольной группы.

    4.2. Участники

    Из 36 зарегистрированных студентов 27 были случайным образом отобраны для участия в исследовании. 22 из них представились женщинами, 5 из них — мужчинами. Их возраст составлял от 19 до 30 лет (M = 23,00; SD = 3,15), и они поступили из разных учебных программ (например, курсы повышения квалификации учителей, изучение средств массовой информации, спортивные науки). Однако большинство участников были из педагогических курсов (n = 11).Все участники подписали письменное заявление о согласии перед участием в этом исследовании.

    4.3. Инструменты

    Для изучения воздействия на психологическое благополучие была составлена ​​анкета, состоящая, среди прочего, из демографического обследования и Basler Befindlichkeitsskala. Физическое самочувствие измерялось кровяным давлением. Все инструменты подробно описаны ниже.

    4.3.1. Демографическое исследование

    В начале анкеты участников попросили предоставить демографическую информацию, среди прочего, о возрасте, поле и курсе обучения.

    4.3.2. Basler Befindlichkeitsskala (BBS)
    Психологическое влияние DAI на текущее благополучие студентов измерялось с помощью Basler Befindlichkeitsskala (BBS), так как он хорошо известен своей чувствительностью к краткосрочным изменениям. Он был разработан швейцарским психологом Виктором Хоби в 1985 году для измерения изменений в субъективных ощущениях благополучия («Befindlichkeit»). BBS — это стандартизированная немецкая шкала самооценки, которая часто используется в условиях психофизиологических и психофармакологических исследований, а также в последующих исследованиях со здоровыми и психически больными людьми.Для оценки текущего самочувствия используются 16 пар прилагательных, образующих смысловой дифференциал. Биполярные пары слов (элементы) можно сгруппировать в четыре фактора, каждый из которых состоит из четырех элементов [67]:

    • Жизнеспособность (хорошо отдохнувший или усталый, укрепленный или ослабленный, бессильный или энергичный, здоровый или больной),

    • интрапсихический баланс (несбалансированный или уравновешенный, уверенный или неуверенный, спокойный или нервный, тревожный или не тревожный),

    • социальная экстраверсия (разговорчивый или сдержанный, сдержанный или коммуникативный, общительный или застенчивый, замкнутый или общительный) и

    • бдительность (отвлеченный или внимательный, бдительный или рассеянный, сосредоточенный или невнимательный, решительный или отклоняющийся).

    Участников попросили указать, в какой степени утверждения описывают их текущие чувства по 7-балльной шкале (например, «Прямо сейчас я чувствую себя общительным… застенчивым»). Заполнение анкеты занимает примерно 2–5 минут. Согласно Хоби [68], каждый фактор показал высокое значение α Кронбаха в диапазоне от α = 0,83 до α = 0,91, что указывает на хорошую надежность и внутреннюю согласованность. Было сообщено, что α Кронбаха для всего инвентаря находится в диапазоне от α = 0,92 до α = 0,95 для здоровой группы и группы больных, соответственно.В контексте настоящего исследования следующие значения α Кронбаха были получены до и после DAI (таблица 3).
    4.3.3. Артериальное давление
    Систолическое (САД) и диастолическое артериальное давление (ДАД) измеряли с помощью сфигмоманометра Sanitas (монитор артериального давления). Чтобы получить одно единственное сравнимое значение, и поскольку оно включает влияние обоих, САД и ДАД, среднее артериальное давление (САД) определяли в соответствии со следующим уравнением:

    САД = ДАД + 1/3 (САД — ДАД).

    (1)

    MAP описывает среднее кровяное давление в аорте человека в течение одного сердечного цикла и используется для аппроксимации градиента давления участников [68].
    4.4. Процедура
    На основе существующих исследований в области «AAI в высшем образовании» подход и реализация были спланированы, обсуждены и организованы. Были установлены контакты с группами собак и людей, подходящими для сбора данных. Эти команды либо были экспертами в DAI, либо уже успешно прошли теоретический курс «Педагогика с использованием животных» и были проверены на пригодность тренером Рабочей группы Mantrailing. Чтобы защитить животное и участников, в этом исследовании использовались только команды, которые были протестированы или могли доказать свою пригодность для этой цели.Это включает в себя способность владельцев собак читать выражения лица и язык тела своей собаки, поскольку это гарантирует не только защиту собаки, но и участников »[69]. В общей сложности шесть из отобранных команд собаки и человека согласились участвовать в исследовании. Затем они были проинформированы об исследовании (цель исследования, процедура, необходимые элементы) по электронной почте. Владельцев попросили привезти с собой игрушки и угощения для собак, чтобы собаку можно было принять. Было запланировано девять встреч для сбора данных, в каждой из которых допускается участие по три человека.

    После того, как даты были установлены, в Интернете был размещен опрос Doodle с основной информацией об этом исследовании, а также с доступными датами и временными периодами. Об исследовании было объявлено на нескольких семинарах и в листовках на досках объявлений. Спустя четыре недели опрос был закрыт, и 27 из 36 заинтересованных лиц были отобраны методом случайной жеребьевки и уведомлены по электронной почте.

    В этом исследовании учитывались этические стандарты как для людей, так и для животных, поскольку это важно при работе с исследованиями, в которых участвуют люди и животные.Чтобы обеспечить благополучие собаки, комнату проверили на ее соответствие (подходящий размер, поверхность, предметы / мебель). Подверженность собаки стрессовым ситуациям была сведена к минимуму. Чтобы гарантировать это, как во время, так и после вмешательства за собакой наблюдал ее хозяин, который мог интерпретировать поведение и, в случае симптомов стресса у собаки, имел возможность немедленно прекратить вмешательство. Также было обеспечено, чтобы у собаки было безопасное убежище (его одеяло) и доступ к воде. Временные периоды также были спланированы таким образом, чтобы между каждым вмешательством собаку давали 15-минутный перерыв, чтобы она могла восстановиться и, при необходимости, выйти на прогулку.Таким образом, общая продолжительность 90 минут на собаку в день состояла из максимум трех вмешательств (15 минут вмешательства и 15 минут отдыха).

    Комната была подготовлена ​​до начала вмешательства. Перед комнатой находился один из исследователей с анкетами и тонометром для сбора данных до и после вмешательства. В комнате был выложен коврик, обозначающий зону вмешательства. Рядом с дверью стоял стол с разными игрушками и угощениями.У стены по центру зоны вмешательства был поставлен стул, на котором хозяин собаки мог сесть. Рядом с ним было убежище для собаки — одеяло. По диагонали один из исследователей снял на видео вмешательство (эти данные будут проанализированы в другом исследовании). Кроме того, участникам были предложены стул и подушка. Дизайн помещения для вмешательства показан на рис. 3.

    Команде собаки и человека было разрешено войти в комнату примерно за 10 минут до начала вмешательства, чтобы дать собаке возможность исследовать и адаптироваться к новой среде, а также убедиться, что что участники еще не контактировали с собакой до вмешательства.

    Участники получили информационный лист (продолжительность и процедура исследования, собранные данные, защита анонимности, возможность отмены или отказа от участия) и заявление о согласии перед DAI. После этого было измерено кровяное давление и записано в анкету, и BBS (Pre) был роздан. После заполнения анкеты к испытуемому был прикреплен микрофон (эти данные будут проанализированы в другом исследовании). Чтобы подготовить хозяина собаки и исследователя, запустившего видеозапись, участникам было предложено постучать в дверь перед входом.Хотя владелец представился и собаке и, в некоторых случаях, дал правила поведения (например, не поднимал собаку), собака все еще была на поводке. Только после получения разрешения поводок сняли. Во время вмешательства участнику разрешалось свободно взаимодействовать с собакой (например, гладить, играть, отдавать команды, угощать). Обработчик был проинструктирован отвечать на вопросы, но свести к минимуму разговор, чтобы избежать потенциального беспокойства или влияния переменной.За две минуты до окончания вмешательства присутствующий исследователь напомнил им об оставшемся времени. Через 15 минут вмешательство было остановлено, и вне помещения измеряли пульс и записывали его в анкету. Затем участники заполнили BBS (пост). Все 27 анкет до и после анкет были перенесены в программу статистического анализа IBM SPSS STATISTICS 24 для анализа.

    4.5. Анализ

    Сначала были переданы данные, четко названы и определены уровни измерения переменных.Восемь пунктов BBS должны были быть перекодированы и сохранены в новых пунктах как для предварительного, так и для последующего тестирования, так что высокие значения означают высокое благополучие. Затем были рассчитаны средние значения и частотные распределения для описания выборки.

    Для эмпирической проверки гипотезы 1 был проведен t-тест для парных выборок. Следовательно, необходимо было определить средние значения показателей BBS (общего благополучия) и соответствующих факторов [67] жизнеспособности (VT), интрапсихического баланса (IB), социальной экстраверсии (SE) и бдительности (VG).Чтобы получить представление о величине эффекта DAI, была рассчитана величина d-эффекта Коэна.

    Чтобы проанализировать влияние DAI на физическое благополучие студентов (гипотеза 2), было определено MAP и проведен парный выборочный t-тест.

    6. Обсуждение

    Популярность AAI неуклонно росла в последние годы, поскольку их способность улучшать здоровье и благополучие определенных групп уже была продемонстрирована в нескольких исследованиях. Однако, в зависимости от страны, все еще существуют большие различия в принятии и знаниях относительно AAI [51].Поскольку использование AAI в высшем образовании Германии еще не исследовано и не реализовано, настоящие исследования являются дополнением к существующим исследованиям. С этой целью существующие анкеты были модифицированы, а планы интервенций университетов, уже использующих DAI, были взяты в качестве моделей и адаптированы к объектам этой работы. В исследовании I было исследовано отношение немецких студентов к использованию DAI в их родном университете, а также возможные предикторы. Поскольку переход в университет характеризуется, среди прочего, резким снижением психологического благополучия, которое не исчезает даже на более поздних этапах e.g., [70], цель исследования II состояла в том, чтобы изучить потенциальное влияние DAI на физическое и психологическое благополучие студентов высших учебных заведений. Результаты показали, что студенты в Германии положительно относятся к собакам, AAI и использование DAI в своем домашнем университете. Эти результаты относительно их положительного отношения к его использованию в домашнем университете соответствуют результатам, полученным для испанских и румынских студентов [40,51,52]. Более того, одобрение AAI и преимущества, которые они видят в использовании DAI в своем домашнем университете, были оценены выше возражений и опасений.Была обнаружена положительная корреляция между отношением студентов к собакам, AAI и использованием DAI в их домашнем университете. Возможные предикторы отношения студентов к использованию DAI в их родном университете были изучены на предмет наличия соответствующих факторов «преимущества» и «страхи». Таким образом, было показано, что одобрения, отношение к собакам и возражения являются предикторами преимуществ, которые они видят, в то время как влияние пола, возраста и области исследования невозможно определить. Чем положительнее отношение к собакам и чем выше одобрение AAI, тем больше преимуществ они увидят во внедрении DAI в своем родном университете.Напротив, чем выше возражения, тем меньше ощутимая польза от его использования. С другой стороны, страхи были предсказаны возражениями, отношением к собакам, одобрениями, областью обучения и возрастом. Чем выше возражения и более негативное отношение к собакам и чем ниже одобрение AAI, тем выше опасения относительно использования DAI в их родном университете. Аналогичные результаты были обнаружены в отношении интереса пожилых граждан к участию в программе AAA [71]. Отношение к домашним животным значительно повлияло на их желание участвовать.Другое исследование Кроссмана и Каздина [62], изучающих влияние отношения к домашним животным на восприятие AAI, показало, что люди с положительным отношением к домашним животным воспринимали AAI более положительно, чем люди с более негативным отношением к домашним животным. исследования показали, что студенты, изучающие экономику, опасаются использования DAI в своем университете меньше, чем студенты, изучающие право и гуманитарные науки.Причиной этого может быть их личная эпистемология, которая может преобладать в области исследования. Эти убеждения различаются не только дисциплиной (например, математика, естественные науки), но и областью суждений (например, личным вкусом, значением) [72] и могут влиять на отношение, поскольку студенты могут ссылаться на них, когда критически размышляют о DAI, чтобы оценить, что верить и какие знания подтверждают [73] и которые важны для работы с научными открытиями [74]. Таким образом, эпистемологические убеждения можно рассматривать как призму, через которую люди интерпретируют информацию, устанавливают стандарты и выбирают соответствующий курс оценки и действий [75].Более того, было показано, что страхи уменьшаются с возрастом. Существующие исследования подтверждают влияние возраста на страхи [76]. Опять же, не было никакого влияния пола, что согласуется с результатами, касающимися отношения испанских студентов к AAI [52]. Более того, результаты показывают, что 15-минутный DAI положительно влияет на психологическое благополучие студентов. Эти результаты подтверждают предыдущие выводы о пользе, получаемой от DAI с точки зрения улучшения психологического благополучия [31,33,38]. Могут быть обнаружены улучшения в жизнеспособности, интрапсихическом балансе, социальной экстраверсии, а также бдительности.Одной из причин положительного влияния животных на психологическое благополучие является их функция социальной поддержки. Между собаками и людьми была обнаружена положительная обратная связь окситоцина [77,78], что означает, что высвобождение окситоцина приводит к действиям, которые стимулируют еще большее высвобождение окситоцина. Этот гормон играет важную роль в развитии человеческих связей и связан с увеличением просоциального поведения [79]. Эффекты окситоцина могут возникать в результате однократных встреч с животными.Однако более сильные и продолжительные эффекты связаны со стабильными отношениями с животными, такими как владение домашними животными, из-за многократного воздействия окситоцина. Кроме того, связь человека и животного может иметь решающее значение для высвобождения окситоцина и опосредованных окситоцином эффектов. Таким образом, эффекты сильнее, когда собака знакома [80]. Другой аспект в этом контексте — расслабляющее влияние собак на людей. Снижение уровня кортизола, гормона стресса, неоднократно обнаруживалось при взаимодействии собаки и человека [81,82].Таким образом, DAI мог положительно повлиять на благополучие студентов. Тем не менее, влияние на физическое благополучие студентов в этом исследовании не наблюдалось. Невозможно однозначно ответить на вопрос о влиянии собак на физическое благополучие студентов, поскольку некоторые исследования связывают DAI в высшем образовании с улучшением таких факторов здоровья, как снижение артериального давления и уровня кортизола [32,42,43,81], в то время как другие исследования не смогли подтвердить такие эффекты [29,36,44]. В целом, эти результаты свидетельствуют о том, что DAI в высшем образовании оказывает ценное влияние на субъективное благополучие студентов, независимо от того, измерим ли он физически.Живые существа создают приятный внешний фокус для внимания и оказывают успокаивающее и расслабляющее действие на людей [83]. Поскольку многие люди не находят столько возможностей для взаимодействия с животными и природой, AAI в высшем образовании могут быть способом связи с историей эволюции человека (биофилия) и, следовательно, могут улучшить благосостояние студентов. намерений, исследования, проведенные в этой работе, не были без ограничений. В обоих исследованиях большинство участников составляли женщины.Однако это можно объяснить общим гендерным распределением в университете. Кроме того, было обнаружено, что женщины более восприимчивы к стрессу и тревоге [11,84], что, в свою очередь, может объяснить их интерес к DAI. Тем не менее, следует отметить, что эти результаты не могут быть обобщены для мужчин. Кроме того, области исследований не были распределены равномерно в Исследовании I. Из-за небольшого количества участников из области экономики невозможно обобщить результаты относительно влияния области исследования.

    Хотя выборка в исследовании II является репрезентативной для студентов, которые заинтересованы в DAI и чье участие в этом типе вмешательства вероятно, она может упустить значительную часть целевой группы. Таким образом, это исследование могло быть сосредоточено в первую очередь на студентах, которые желают участвовать в DAI и могут иметь некоторую веру в положительный эффект такой программы. Следовательно, нельзя полностью исключить влияние социальной желательности. Кроме того, необходимо учитывать возможные влияния схемы вмешательства (два наблюдателя, видеозапись, микрофон), что привело к созданию неестественной атмосферы.Ощущение «наблюдаемого» могло усилить напряжение и, таким образом, могло привести к отсутствию воздействия на физическое благополучие (артериальное давление). Кроме того, в дизайне отсутствовала контрольная группа. Следовательно, нельзя предположить, что наблюдаемые изменения являются результатом исключительно вмешательства, поскольку переменные нельзя сравнивать с группой без вмешательства или с другим типом вмешательства. Кроме того, размер выборки был небольшим, и наблюдаемое влияние на психологическое благополучие ограничено коротким периодом времени (до и после DAI).Таким образом, нельзя делать выводы о среднесрочных или долгосрочных эффектах, а результаты следует интерпретировать с осторожностью. Следует также отметить низкую надежность пост-теста фактора «интрапсихический баланс». Это могло быть связано с тем, что разница стала очень маленькой (эффект потолка). Следовательно, оставшаяся дисперсия недостаточно систематична. Кроме того, альфа-значения Кронбаха для фактора «Жизнеспособность» низкие, что может быть связано с небольшим количеством вопросов и участников.

    Кроме того, очевидно, что на отношение студентов и их благополучие влияют другие переменные, помимо тех, которые изучались в этих исследованиях, как описано ранее в теоретических основах.

    РубрикаРазное

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *